Paratsetamool ja maks

Paratsetamooli/atsetaminofeen (piltidel APAP) poolt põhjustatud makasakahjustustega kaasneb paratsetamoolist tekkinud ainete ja valgumolekulide liitumine. Kovalentne seondumine käib valkude tsüsteiingrupi küljes oleva väävli külge. Hiljem maksaraku lõhkemisel vabanevad need molekulid verre ning kromatograafiaga saab mõõta nende kontsentratsiooni, mis on suurema maksakahjustuse korral kõrgem. Raviks antakse N-atsetüültsüsteiini (NAC) ning varakult NAC ravi saanud patsientidel ei ole leitud või on leitud vähesel määral selliseid liitmolekule pärast üledoosi.
APAP üledoosipatsientidel oli liitmolekulide vähenemise pooleluiga lastel ja noorukitel vastavalt ~0,5 ja 1,7 päeva ja mõnel oli neid leida 12 päeva jooksul.
Üledoosi koguseks on täiskasvanutel loetud 7,5 grammi. Üledooosiga kaasnevad lisaks maksakahjustusele häireid vere hüübimises ja häireid aju töös.
Üledoosi diagnoosimisel kontrolliti selles uuringus 53 patsiendi puhul, kas viimase 7 päeva sees oli tabitud üle 4 g paratsetamooli päevas. Nendest jäid ellu 41 (77%), surid 9 (17%) ja 3 (6%) puhul siirdati uus maks. 46 olid võtnud ainult paratsetamooli ja 7 olid võtnud paratsetamooli opioididega. 90% oli paratsetamooli mõõdetavas koguses. Kolmel paistis see nullis ja kahe puhul polnud andmeid.
Näiteid nende 53 maksakahjustusega patsientide verest leitud paratsetamooli kontsentratsioonidest.
Paratsetamooli-valkude kogumike keskmine kontsentratsioon vereplasmas oli 0,8-41 nanomooli/milliliitris.
A osas on 18 patsiendi andmed paratsetamooli-valkude kogumike kontsentratsioonist ja B osas on nende keskmised.

Paratsetamooli kahjustuste järjekorrana paistab tsütokroom P450 ainevahetuses tekkinud hapniku- ja lämmastikradikaalide teke. Viimaste neutraliseerimisega tegelevad glutatioonid kuid nende hulk on piiratud ja hapnikuradikaalide liigsel kogunemisel saavad need otsa ning radikaalid saavad hakata maksarakkudes kahjustusi tekitama. Kahjustuste kogunemisel hakkavad mitokondrite membraanide läbivus muutuma ning nende membraanipotentsiaal neutraliseerub. Mitokondrite membraanide vahel peab energiamolekul ATP tootmiseks olema happeline keskkond, mis tekkis vesinikioonide ehk prootonite tiheda koondamisega nende membraanide vahele ja kuna need on laenguga ioonid, siis mõjutavad need elektrilist potentsiaali membraani eri külgedel. Prootonite väljavool sellest happelisest piirkonnast toodab ATP kuid ATP tootmise lõppemisel sureb rakk kiiresti.
Tekkinud maksakahjustus võib olla paari päevaga surmav.
Tavasümptomitena võib 2-3 tunni jooksul tekkida iiveldus ja oksendamine koos valuga kõhu parempoolses ülemises veerandis. Maksahäired tekivad esimese ööpäevaga ja saavutavad maksimumi 3-4 ööpäevaga. Maksakahjustusega võib pikeneda paratsetamooli lagunemiseks kuluv aeg ja osadel tekib ka neerukahjustus.
Üledoosi saanud katseloomadel lõppes kahe tunniga maksas olev glükogeeni varu.
Kolme tunniga oli näha rakutuumade moondumist ja üksikrakkude suremist.
Kuue tunniga oli näha suurte alade suremist.
Väikse talutava doosiga lagundatase paratsetamool esialgu tsütokroom P450 poolt reaktiivsemaks ühendiks, mis seondub kovalentselt glutatiooniga. Toksilise doosiga võib nii 80-90% glutatioonist liitumise tõttu mõju kaotada. Samas ei paista maksale toksiliselt glutatiooni ära tarbiv seondumine ühe teise ainega (dietüülmaleaadiga).
Esialgse lagunemisega võib paratsetamoolist tekkida keemiliselt reaktiivsem NAPQI, mis töödeltakse kiiresti edasi. Tekkinud molekul (pildil all paremal) võib omakorda kinnituda valkudes oleva tsüsteiini väävliaatomi külge ning hakata nende tööd häirima. Tsüsteiini andmine hiirtele aitas kahjustusi vähendada ja N-atsetüültsüteiin on praegu üheks tavalisemaks vastumürgiks paratsetamoolile. Selle toime on effektiivsem üledoosijärgsel esimesel 10 tunnil.
N-atsetüülglutatiooni toimemehhanismidena kahtlustatakse suuremat glutatiooni sünteesi ja/või selle kiiret seondumist NAPQI külge.
Paratsetamooli külge seondunud valkude hulgas on ka glutamaadi sünteesis ja lagundamises osalevaid ensüüme, mille aktiivsus võib katseloomadel selle tagajärjel langeda 25%. Teiste seondunud valkude hulgas olid ka valgusünteesi algatavaid ja ATP sünteesiks vajalikke valke.
Maksarakkude kasvatamisel paratsetamooli sisaldaval söötmel 90 minutit järjest kasutati ära vaba glutatioon ja toimusid ühinemised valkudega kuid ei paistnud toksilisust. Kui paratsetamool pesti maha uue vedelsöötme peale valamisega, siis edasi kasvatamisel tekkisid toksilisuse sümptomid. Toksilisust sai nendes rakkudesväidetavalt täielikult vältida MPT (mitokondris kahjustusega tekkinud valgulise poori) inhibiitoritega nagu näiteks tsüklosporiin A. Kahjustusi ei paistnud rakusöötmes ka N-atsetüültsüsteiini lisamisel.
Paratsetamooli toksilisusega kaasneb maksa ummistumine, mis toimub katseloomades punaliblede kogunemisega. Kaasneb maksa massi kasv, mis on mõõdetav 1,5 tundi pärast toksilist doosi. 6 tunniga võib maksa mass kahekordistuda ja see võib taastuda 24 tunniga. Hemoglobiini tase neljakordistus 6 tunniga. Verevool paistis seejuures takistatuna. Järgneva kaalu langusega käis kaasas maksavalkude vabanemine verre rakkude lagunemise tõttu.
Immuunsüsteemis oluliste kemokiinide ja tsütokiinide mõju blokeerimine või nende geenide rikkumine tekitas osalist kaitset üledoosi suhtes.
Fruktoosi andmine energia andmiseks ei paistnud oluliselt kaitsvana. Kui ATP puudus on suurem, siis surevad rakud nekroosiga ehk lõhkevad ja sisu voolab laiali. ATP suurema kogusega teevad rakud programmeeritud enesetapu, mis võtab rohkem aega ja energiat kuid erinevusena ei voola sisu laiali vaid jääb membraanimullikeste sisse, mis neeldub teiste rakkude poolt. Fruktoosi andmine suurendas põhierinevusena lihtsalt apoptoosi kaudu surevate rakkude proportsiooni.