Diureetikumidest

Diureetikumid on ained, mis suurendavad urineerimist ja mida kasutatakse tavaliselt kõrge vererõhu või liigse naatriumi kogunemise vastu. Tavalised kõrvalmõjud on madal vererõhk, kaaliumi puudus ja veepuudus. Suured kogused on kahjulikumad diabeedikutele vähendades glükoosi taluvust. Tavaliselt kaasneb 4-8 nädalaga häireid glükoosi ja insuliini toimes ning pikemaajaliselt toimivate diureetikumide puhul on see toime tugevam. Samas andes vanuritele platseebot või diureetikumi oli erinevus diabeedis sümptomite sageduses väike (vastavalt 7,5% ja 8,6%).
Enamasti vähendavad diureetikumad ka uriinhappe (pildil) väljumist suurendades neerudes nende tagasi imbumist. Suuremas koguses põhjustavad need uriinhappe kristallide kogunemist liigestesse (gout/podagra), mis omakorda põhjustab liigesepõletikku ja valu.
Podagra tekib ~3-5% tõenäosusega diureetikumide kasutajatel ning ~40% podagrahoogudest võivad olla välditavad diureetikumide mittetarbimisega.
Võib tekkida ka tõsisemat naatriumipuudust, mis ühe uuringu järgi põhjustas 30% epilepsiat, 30% koomat või stuuporit ja 5-10% surid. Naatriumi kontsentratsioon on veres tavaliselt 105-120 mmol/l ning diureetikumiga võib see 24 tunniga langeda 5 mmol/l või rohkem. Sobiv naatriumi taastamise kiirus on 0,5-1 mmol/l tunnis ja liigse kiirustamisega võib tekkida häireid nagu näiteks müeliinkihi kahjustused.
Diureetikumid on ohtlikumad nende kuritarvitamisel kui kiiret kaalulangust lubavate toodete sisse pandakse suures koguses diureetikume. See tekitab kiiret kaalulangust veekaotusega kuid võib kaasneda ka tõsisem kaaliumi, vee ja kaltsiumi puudus. Kaltsiumipuudus võib põhjustada tetaanilisi (pideva aktiivsusega) lihaskrampe. Pikaajalisel tarbimisel põhjustavad diureetikumid turset vee kogunemise tõttu.
Diureetikume kasutatakse ka keha kergeks keha kuivenduseks, et lihaseid selgemini nähtavaks teha ning vabaneda liigsest vees, mis võib koguneda steroidide ja kasvuhormoonide võtmisega.
Diureetikumidel võib olla kerge neerukasvajate tõenäosust suurendav toime. Diureetikumid võivad kahekordistada neeruvähi teket ja 20 aastaga esineb 1500 patsiendi kohta 1 neerukasvaja diagnoos. Samas kui numbrid neeruvähist ja südame-veresoonkonna haigustest on tõesed, siis diureetikumid hoiavad ära 3-28 südamerabandust ja 4-14 surma iga neeruvähi juhtumi lisandumise kohta.



Neerupuudulikkusega kaasneb tavaliselt vähene urineerimine (alla 0,3-0,5 l ööpäevas) ning tavaliseks on diureetikumide andmine urineerimise kiirendamiseks. Tavaliseks neerupuudulikkuse tekitajaks on vähene verevool. ~90% verest läheb neerude korteksile ja 10% neeru medullale (ladina keeles üdi). Esmasem filtratsioon tehakse ära korteksis ja kuigi medulla vajab palju hapnikku transportvalkude töös hoidmisele, aitavad vähesed sooned ära hoida eraldatud ainete tagasi verre imbumist. Samas põhjustab vähene verevarustus neerudes kahjustusi põhiliselt medullas.
92 ja 121 patsiendiga uuringus polnud diureetikumide tarbimisel olulist mõju surevusele.

Maksa regeneratsioon

Maksa taastumises on olulised tsütokiinid, kasvufaktorid ja suuremate mõõtude saavutamisel kasvu inhibiitorid, mis takistavad edasist kasvu.
Korduv taastumine põhjustab maksatsirroolise omast üleliigset sidekoe rakkude ja armkoe kuhjumist ning maksarakkude tüvirakkudes toimuvad mutatsioonid paistavad ühe põhjusena, miks pikaajalist maksa taastumist korduvalt esile kutsuvad häired põhjustavad maksavähki.
Loomkatsetes näriliste peal avastati 1931., et kui eemaldati 2/3 maksast, siis taastus selle mass. Kaotatud maksa sagarad seejuures ei taastunud. Maksa eemalduses toimub taastumine suures osas täiskasvanud maksarakkude paljunemisega ja tüvirakud ei paista esmatähtsad ka 70% maksa eemalduse järgselt.
Maksasagara eemalduse järgselt taastub mass tavaliselt kuude jooksul.
Eemaldades loomalt 70% maksast hakkab geenide ekspressioon muutuma 12-16 tundi pärast operatsiooni saavutades maksimumi 24-48 tundi hiljem. Rakkude pooldumine saavutab maksimumi ~48 tundi pärast operatsiooni. 3 päeva pärast osalist maksaeemaldust võib maksa mass normilähedaseks saada kuid kuna rakuline ehitus ja uute soonte kasvamine võtavad ka aega, siis kulub 8-10 päeva normaalse ehituse ja funktsionaalsuse taastumiseks. Tervematel inimestel kulub maksa taastumiseks 2-3 nädalat ja maksimum saavutatakse umbes 1-2 kuuga sõltumata eemaldatud tüki suurusest. Maksahaiguse korral võib see aeg olla 2 korda pikem.
Eemaldades 2/3 maksast on selle suhteline taastumiskiirus maksimaalne.
Üheks signaalmolekuliks (esimese tunni sees) on taastumise ajal tuumafaktor kappaB (NF-kB), mis inhibeerib rakkude programmeeritud enesetappu.
Taastumisele aitavad kaasa noradrenaliin ja insuliin. Maksa kasvufaktori geeni lisamisega on katseloomadel vähendatud maksa taastumisaega poole võrra. Taastumisele paistavad kasulikud ka sümpateetilise närvisüsteemi inhibitsioon (stressivabam ja vähene füüsiline aktiivsus) ning söömine (eriti kui selles on glutamiini). Valkude ja rasvade rohkus paistab üldse kasulikuna. Ainult glükoosi tarbimine paistab kasvu inhibeerivana kuid teiste toitainetega koostarbimisel seda mõju ei paista. Ühe tugevaima regeneratsiooni tekitajana paistab kõrge aminohapete hulk maksaveenis.

Mikrolainete mõjust

Uuring nõrga ja temperatuuri vähe mõjutava 900 MHz mikrolainekiirguse mõjust inimese keratinotsüütidele (~95% naharakkudest). Kokkupuude oli kiirgusega 10 või 30 minutit ning energia neeldumist oli 2,6-73 millivatti kilogrammi kohta. Seejärel koguti rakkude RNA ja testiti inimese kõigi teadaoleva üle 47 000 geeni ekspressiooni. Kiirgusel paistis vähe mõju ning 20 geeni puhul oli suuremat muutust kuid mitte üle ~1,5 korra ning need RNA muutused ei kattunud eri intentsiivsusega kiirgust saanud rakkude vahel.

Testides 2,45 GHz kiirgust kuni 1000 W/kg energia neeldumisega, ei paistnud mikrolainetel temperatuurist sõltumatut mõju valkude denatureerimisele ega bakterite muteerumisele. Kuna mikrolainete kvantidel on vähe energiat, siis arvatakse, et neeldunud energia hajub soojusena.
Katsetes kasutati kontrolliks mikrolaineid mittesaavate bakterite või lahuste puhul veega soojendamist, et võimalikke erinevusi leida. Mõlema meetodiga kuumutati kindla temperatuurini. Autorid keskendusid 11 uuringule, mis olid tähelepanu saanud väidetega, et mikrolainetel on lisaks kuumutusele teisigi mõjusid elusolenditele.
Bakterite puhul võib mutatsioone kiirendada kuumastress üldse sõltumata kuumutusviisist. Kui seda ei arvesta, võib luua petliku mulje mutatsioone tekitavast mõjust.
Kokkuvõttes ei leidnud nad väidetud temperatuurist sõltumatuid muutusi.

Üheks linnalegendiks mikrolaineahjude juures on väide, et mikrolained soojendavad ennem seestpoolt. Seda juttu olen kuulnud sellistelt, kellel endal pole mikrolaineahju. Siiski kui ma teen mikrolaineahjuga süüa, siis on soojenemine alati selgem välispinnal ning valusalt tulise pinna all võib vahel leida jääst kõva keskosa.

Mikrolained ei ole märkamatud. Mikrolaine kvandid on infrapunakiirguse kvantidest väiksema energiaga kuid suures koguses suudavad ka need kvandid tugevalt kuumutava effektiga olla.
Ühe kasutusalana on mikrolaineid testitud tõrjevahendina, sest see kuumutab nahas olevat vett väga kiiresti kahjustamata lühiajalisel kokkupuutel sügavamaid piirkondi.
Selles vanemas 2004. aasta artiklis oli see veel varajases uurimisfaasis. 95 GHz mikrolained pääsevad nahas vähem kui millimeetri sügavusele kuid sellest piisab valu tekitamiseks. Armee esindajate väitel põhjustab see ainult ajutist naha punetust ning isegi kui see oleks vale, peaks selle vahendi vägagi tuntav mõju andma aimduse, kuidas kokkupuude mikrolainetega võib tunduda.

Paratsetamool ja maks

Paratsetamooli/atsetaminofeen (piltidel APAP) poolt põhjustatud makasakahjustustega kaasneb paratsetamoolist tekkinud ainete ja valgumolekulide liitumine. Kovalentne seondumine käib valkude tsüsteiingrupi küljes oleva väävli külge. Hiljem maksaraku lõhkemisel vabanevad need molekulid verre ning kromatograafiaga saab mõõta nende kontsentratsiooni, mis on suurema maksakahjustuse korral kõrgem. Raviks antakse N-atsetüültsüsteiini (NAC) ning varakult NAC ravi saanud patsientidel ei ole leitud või on leitud vähesel määral selliseid liitmolekule pärast üledoosi.
APAP üledoosipatsientidel oli liitmolekulide vähenemise pooleluiga lastel ja noorukitel vastavalt ~0,5 ja 1,7 päeva ja mõnel oli neid leida 12 päeva jooksul.
Üledoosi koguseks on täiskasvanutel loetud 7,5 grammi. Üledooosiga kaasnevad lisaks maksakahjustusele häireid vere hüübimises ja häireid aju töös.
Üledoosi diagnoosimisel kontrolliti selles uuringus 53 patsiendi puhul, kas viimase 7 päeva sees oli tabitud üle 4 g paratsetamooli päevas. Nendest jäid ellu 41 (77%), surid 9 (17%) ja 3 (6%) puhul siirdati uus maks. 46 olid võtnud ainult paratsetamooli ja 7 olid võtnud paratsetamooli opioididega. 90% oli paratsetamooli mõõdetavas koguses. Kolmel paistis see nullis ja kahe puhul polnud andmeid.
Näiteid nende 53 maksakahjustusega patsientide verest leitud paratsetamooli kontsentratsioonidest.
Paratsetamooli-valkude kogumike keskmine kontsentratsioon vereplasmas oli 0,8-41 nanomooli/milliliitris.
A osas on 18 patsiendi andmed paratsetamooli-valkude kogumike kontsentratsioonist ja B osas on nende keskmised.

Paratsetamooli kahjustuste järjekorrana paistab tsütokroom P450 ainevahetuses tekkinud hapniku- ja lämmastikradikaalide teke. Viimaste neutraliseerimisega tegelevad glutatioonid kuid nende hulk on piiratud ja hapnikuradikaalide liigsel kogunemisel saavad need otsa ning radikaalid saavad hakata maksarakkudes kahjustusi tekitama. Kahjustuste kogunemisel hakkavad mitokondrite membraanide läbivus muutuma ning nende membraanipotentsiaal neutraliseerub. Mitokondrite membraanide vahel peab energiamolekul ATP tootmiseks olema happeline keskkond, mis tekkis vesinikioonide ehk prootonite tiheda koondamisega nende membraanide vahele ja kuna need on laenguga ioonid, siis mõjutavad need elektrilist potentsiaali membraani eri külgedel. Prootonite väljavool sellest happelisest piirkonnast toodab ATP kuid ATP tootmise lõppemisel sureb rakk kiiresti.
Tekkinud maksakahjustus võib olla paari päevaga surmav.
Tavasümptomitena võib 2-3 tunni jooksul tekkida iiveldus ja oksendamine koos valuga kõhu parempoolses ülemises veerandis. Maksahäired tekivad esimese ööpäevaga ja saavutavad maksimumi 3-4 ööpäevaga. Maksakahjustusega võib pikeneda paratsetamooli lagunemiseks kuluv aeg ja osadel tekib ka neerukahjustus.
Üledoosi saanud katseloomadel lõppes kahe tunniga maksas olev glükogeeni varu.
Kolme tunniga oli näha rakutuumade moondumist ja üksikrakkude suremist.
Kuue tunniga oli näha suurte alade suremist.
Väikse talutava doosiga lagundatase paratsetamool esialgu tsütokroom P450 poolt reaktiivsemaks ühendiks, mis seondub kovalentselt glutatiooniga. Toksilise doosiga võib nii 80-90% glutatioonist liitumise tõttu mõju kaotada. Samas ei paista maksale toksiliselt glutatiooni ära tarbiv seondumine ühe teise ainega (dietüülmaleaadiga).
Esialgse lagunemisega võib paratsetamoolist tekkida keemiliselt reaktiivsem NAPQI, mis töödeltakse kiiresti edasi. Tekkinud molekul (pildil all paremal) võib omakorda kinnituda valkudes oleva tsüsteiini väävliaatomi külge ning hakata nende tööd häirima. Tsüsteiini andmine hiirtele aitas kahjustusi vähendada ja N-atsetüültsüteiin on praegu üheks tavalisemaks vastumürgiks paratsetamoolile. Selle toime on effektiivsem üledoosijärgsel esimesel 10 tunnil.
N-atsetüülglutatiooni toimemehhanismidena kahtlustatakse suuremat glutatiooni sünteesi ja/või selle kiiret seondumist NAPQI külge.
Paratsetamooli külge seondunud valkude hulgas on ka glutamaadi sünteesis ja lagundamises osalevaid ensüüme, mille aktiivsus võib katseloomadel selle tagajärjel langeda 25%. Teiste seondunud valkude hulgas olid ka valgusünteesi algatavaid ja ATP sünteesiks vajalikke valke.
Maksarakkude kasvatamisel paratsetamooli sisaldaval söötmel 90 minutit järjest kasutati ära vaba glutatioon ja toimusid ühinemised valkudega kuid ei paistnud toksilisust. Kui paratsetamool pesti maha uue vedelsöötme peale valamisega, siis edasi kasvatamisel tekkisid toksilisuse sümptomid. Toksilisust sai nendes rakkudesväidetavalt täielikult vältida MPT (mitokondris kahjustusega tekkinud valgulise poori) inhibiitoritega nagu näiteks tsüklosporiin A. Kahjustusi ei paistnud rakusöötmes ka N-atsetüültsüsteiini lisamisel.
Paratsetamooli toksilisusega kaasneb maksa ummistumine, mis toimub katseloomades punaliblede kogunemisega. Kaasneb maksa massi kasv, mis on mõõdetav 1,5 tundi pärast toksilist doosi. 6 tunniga võib maksa mass kahekordistuda ja see võib taastuda 24 tunniga. Hemoglobiini tase neljakordistus 6 tunniga. Verevool paistis seejuures takistatuna. Järgneva kaalu langusega käis kaasas maksavalkude vabanemine verre rakkude lagunemise tõttu.
Immuunsüsteemis oluliste kemokiinide ja tsütokiinide mõju blokeerimine või nende geenide rikkumine tekitas osalist kaitset üledoosi suhtes.
Fruktoosi andmine energia andmiseks ei paistnud oluliselt kaitsvana. Kui ATP puudus on suurem, siis surevad rakud nekroosiga ehk lõhkevad ja sisu voolab laiali. ATP suurema kogusega teevad rakud programmeeritud enesetapu, mis võtab rohkem aega ja energiat kuid erinevusena ei voola sisu laiali vaid jääb membraanimullikeste sisse, mis neeldub teiste rakkude poolt. Fruktoosi andmine suurendas põhierinevusena lihtsalt apoptoosi kaudu surevate rakkude proportsiooni.

Sissejuhatus

Siinkohal uurin endale või laiemale avalikkusele võõramaid tervisealaseid teemasid. Teemasid võib kommentaaride all välja pakkuda. Kõikides organites/kudedes toimuv jääb mulle sobivatesse piiridesse. Molekulaarbioloogia magistrandina oskan sellel skaalal toimuvatest asjadest lihtsamini aru saada ning teemadevalikul kirjutan tõenäoliselt sellealastest teemadest kuid ma püüan siiski teha need laiemale publikule võimalikult arusaadavaks. Paari võõrsõna iga teksti kohta pean veel mõõdukaks raskuseks.

Nagu ka mu teistel lehekülgedel tähendab kaldkirjas eestikeelne tekst minu arvamusi, mälestusi või kõrvalistel allikatel põhinevaid teadmisi.