Friday, September 30, 2011

GABA immuunsüsteemile

GABA on üks peamisi närvisüsteemi inhibeeriv aine ning sarnane mõju on sellel immuunsüsteemi rakkudele, milles toimub samuti GABA retseptorite süntees. GABA ja teised GABA agonistid vähendavad tsütokiinide tootmist ja aeglustavad allergiliste reaktsioonide teket nahas.
Valgeliblede hulgas oli suhteliselt suurem GABA tootva valgu hulk dendriitrakkudes ja veidi vähem makrofaagides.

Makrofaagi ja hippokampuse neuroni elektrilist aktiivsuse võrdlus GABA lisamisel. Esialgu langes vool mõlemas rakutüübis kuid makrofaagil kadus toime umbes kahe doseerimisega.  
Põrnas toodetud tsütokiinide tasemed. Musta tulba arvud saadi katseloomadelt kellele ei doseeritud midagi ja ülejäänud tulpade juures oli antud GABA toimet võimendavaid aineid.

Opiaadid nuumrakkudele



Nuumrakud on valgelibled, mis eritavad immuunsüsteemi aktiveerivaid tsütokiine, histamiini ja trüptaasi, mida hoitakse tavaolekus rakus olevates graanulites.

Opioidid nagu näiteks kodeiin ja morfiin põhjustavad nuumrakkudes olevate ainete vabanemist põhjustades sellega sügelust ja vahel löövet. Söötmel kasvavate inimese nuumrakkudes tekkis kodeiini saamisel esimese 30 minutiga rakus olevate graanulite sisu vabastamine  ja 3-8 tunniga hakkasid need vabastama valgeliblesid ligi tõmbavaid kemokiine. Kaltsiumi puuduses vabanes neid aineid söötmes veidi vähem kuid inimkatsealustes ei mõjutanud kaltsiumikanalite blokeerijad oluliselt nahaärrituse suurust. Naha ärritusi esineb opioididega kokku puutuvatel arstidel, apteekritel ja õdedel.  
Opioidid võivad tekitada anafülaktilisi reaktsioone ja kahtlustatakse, et osad heroiini üledoosid võivad olla selle anafülaktilise shoki poolt põhjustatud (~70% heroiini üledoosiga surnutes oli anafülaktilisele reaktsioonile omase trüptaasi kontsentratsiooni kõrgenemine üle 10 mikrogrammi liitris).
Tavaliseks on lööve ja põletik süstekohas. Nahas olevad nuumrakud võivad histamiini vabastamisega põhjustada naha punasust, soojenemist, higistamist, sügelust ja püsti tõusmisel madalat vererõhku.
Selline immuunvastus ei vaja antikehade olemasolu. Opioidi antagonist naloksoon blokeerib osalselt selliseid reaktsioone, millest paistab opioidi retseptorite olemasolu nuumrakkudes.
Nuumrakkude käitumine paistab asukohast sõltuvana. Nahas põhjustavad nad opiaatide tõttu histamiini vabanemist kuid seda ei toimu inimese kopsudest, südamest või soolestikust pärit nuumrakkudes.

Thursday, September 29, 2011

Neuronite teke luuüdist

Täiskasvanud näriliste üdi tüvirakud võivad vahel muutuda närvi-, lihas-, naha-, kopsu- ja maksarakkudeks. Inimestel on nendest saadud südame lihasrakke, neuroneid, naharakke, maksarakke ja seedekulgla epiteelrakke. 
Autorid olid eelnevalt leidnud hiirtel siirdatud luuüdi tüvirakkude ajusse levikut ja neuroniteks muutumist. Kuna inimestel siirdatakse vahel üdi, siis kontrollisid nad selle esinemist surnud inimestel, kellele oli siirdatud üdi. Katsealused elasid siirdamise järgselt 1-9 kuud. Kõik vaadeldud olid naised või tüdrukud (noorim oli 2 aastane) ja siirdatud oli mehe üdi. Kõigil neljal leiti ajust mitmest kohast y kromosoomidega rakke. Enamus neist polnud neuronid vaid veresoonte endoteelrakud kuid ajukoores ja hippokampuses leidus ka y kromosoomiga neuroneid.
Jaotus polnud ühtlane ning leidus y kromosoomidega kogumeid mis võisid alata üksikute rakkude paljunemisest. Noorim 2 aastane oli elanud siirdamise järel kõige kauem (teised 3 surid esimese 2 kuuga) ning tema ajus oli kõige rohkem doonori rakkudest tekkinud neuroneid (7 iga 10 000 kohta). Kontrollgrupi naistel kellele poldud siirdamisi tehtud ei paistnud y kromosoome. Hiirtel on saadud siirdamisega doonorist pärit rakkude proportsiooniks 50 iga 10 000 raku kohta.
Inimese lootest pärit närvisüsteemi tüvirakud muutuvad hiirte ajusse siirdamisel neuroniteks. Hiirte vahel tehtud siirdamisel võivad luuüdi tüvirakkudest saada tõenäoliselt töökorras neuroneid nagu näiteks purkinje rakke väikeajule.

Suitsetamine hammastele

Pealiskaudsel lugemisel paistis suitsetamisega umbes 2 korda tõenäolisemalt hammaste kaotuseid kui mittesuitsetajatel vaatamata uuringus olnud vanuse vahemikule. Põhjuseks võib olla muutus süljeerituses.

Hammaste kaotus 20-39 aastastel. Andmed saadi kahest Jaapani valitsuse andmebaasist. Hammaste tervist kirjeldav andmebaas sisaldas küsitlustega saadud infot 5000 kodust. Vanust hamba kaotuse ajal polnud teada. Meeste hulgas olid suitsetajad 53% ja naiste hulgas 15%. Hamba kaotus esines mõlemal sool 31% tõenäosusega. Mittesuitsetajate, endiste suitsetajate ja uuringu perioodini suitsetanutel oli hamba kaotuse tõenäosus vastavalt 28%, 23% ja 40%. 85% hamba kaotustest olid kaariese tõttu aga selget põhjust sellele miks suitsetamine seda põhjustas polnud teada. Kahtlustati muutusi immuunsüsteemis, suu bakterites ja sülje erituses.

705 uurituga vanuses 21-92 aastat puudus suitsetajatel, endistel suitsetajatel ja mittesuitsetajatel keskmiselt vastavalt 5.3, 3.9 ja 2.8 hammast. Suitsetajad olid need kes olid endiselt suitsetajad katse läbiviimise perioodil. Endised suitsetajad pidid olema igapäevased suitsetajad vähemalt 10 aastat. Mittesuitsetajateks loeti need kes võisid kunagi suitsetada kuid kokku alla 10 aasta.

Uuring 43 000 tervisehoius töötajaga. 58% olid hambaarstid ja 20% loomaarstid. 5-14 ja 45+ sigaretti päevas tekitas vastavalt 2 ja 3 korda tõenäolisemalt hamba kaotuse kui mittesuitsetamine.

Wednesday, September 28, 2011

Naatriumi liig


Naatriumi puudus suurendab soola isu kuid inimesed on sajandeid tarbinud suures koguses soola maitse pärast või kuna sool on säilitusaineks. Pikaajaline naatriumi ületarbimine tekitab kõrgvererõhku ja südame puudulikkust. Soovitud soolast ilma jäämine tekitab inimestel ja loomadel depressiooni laadset käitumist.
Adrenaliininäärmetest ehk neerupealistest pärit aldosteroon (ülal) põhjustab neerudes naatriumi ja sellega koos vee kehas püsimist. 1940. kirjeldati juhtumit poisiga, kellel oli adrenaliininäärmete puudulikkus ja kes sünteesis väga vähe aldosterooni. Selle puuduse tõttu ei suutnud ta neerud naatriumit hoida ja tal oli tugev soolaisu. Ta suri haiglas kuna sealses toidus polnud tema jaoks piisavalt soolane toit ning häiret polnud osatud diagnoosida.  
Naatrium on kehas vajalik membraanipotentsiaali säilitamseks näiteks neuronitel ja ka teiste elektrilisi signaale tekitavate rakkude jaoks. Naatrium osaleb ka luude, rasvkoe ja lihaste kasvus ning nende mass väheneb loomadel, kellel on naatriumi puudus. Rottidel tekitab naatriumi puudus sagedamini enneaegseid sünde. Äärmuslikuma puuduse korral tekib häireid glükoosi metabolismis ja vere viskoossuses.
Minimaalne inimestele vajalik kogus pole teada. Kaugemas minevikus elati teadaolevalt ilma soola tarbimiseta saades vajaliku naatriumi taimedes ja loomades oleva naatriumiga. Kõrgvererõhu tõenäosus paistis kiviaegsetes soola mitte kasutavates hõimudes vähem tavalisena.  Näiteks 1-3 grammise päevase soolatarbimisega oli vererõhu ülemise (süstool) keskmine 103 mmHg ja keskmiselt 9 grammise tarbimisega 120 mmHg.
Esialgsel soola andmisel ei meeldi see soolaga vähe kokku puutunud hõimudele kuid korduva kokkupuutega tekib neil midagi soola isu laadset. Ka simpansitel pole alguses seda isu kuid aja jooksul tekib neil isu ~10 grammi järele päevas. Kui seejärel anda vähem soolast toitu, siis nad ei söö seda eriti ja kaotavad kaalu.
Tänapäevane ülemaailmne keskmine soola tarbimine on ~10 grammi päevas. See ületab FDA soovitatud hulga 4 grammi võrra ja võib vajaliku hulga ületada 8 grammi võrra.Samas leidub rändrahvaid, kes ei tarbi soola eraldi ja kelle päevane soolatarbimine on ~0,5 grammi päevas, mis ei paista ebatervislik. 
Euroopas oli keskmine tarbimine 19. sajandil ~18 grammi päevas ja 16. sajandi Rootsis soolatud kalade tõttu kuni ~100 grammi päevas. Pärast külmkappide leiutamist langes nõudlus soolaga säilitamise järele ning tarbimine langes.
Suurem soola tarbimine algas ~4000-5000 aastat tagasi ning 4000 aastat tagasi elanud Hiina imperaator oli üks esimesi kes kirjeldas soola negatiivset mõju. Ületarbimine tekitas selleaegse kirjelduse järgi pulsi "kõvadust".
Soola ületarbimist seostatakse suurenenud neeruhaiguste, soonte lupjumise, luude hõrenemise ja infarkti riskiga. 
Naatriumi puudust tekitatakse katsetes vedeliku puuduse tekitamisega näiteks dialüüsiga, diureetikumidega ja vett koguvate ainete (näiteks polüetüleen glükooli) kõhuõõnesse või naha alla süstimisega. Soontes olevad rõhuretseptorid on üheks vedeliku puuduse tuvastajateks. Ajus on soolaisu reguleerijateks subfornikaalne organ, ajutüvi, amügdala ja kolmanda ventriikuli esiosa ümber olev ala nagu näiteks hüpotaalamus. Adrenaliininäärmete eemaldus paneb loomi suures koguses soolvett jooma ning kui soola ei saa, siis langeb nende isu ja kaal kuni surrakse.
Maitsesignaalid lähevad esialgu NTS tuuma ülaossa. Mõõtes 10-13 päevases soola puuduses olnud katselooma NTS rakkude aktiivsust langes soolatundlikel neuronitel naatriumi puhul kaasnev aktiivsus 80% kuid suhkru suhtes tundlikutes neuronites kasvas aktiivsus naatriumi saamisel 10 korda võrreldes kontrollgrupist leituga. Pika soola puudusega reageeris 7% varem soolatundlikutest rakkudest aga 47% suhkrule reageerivatest rakkudest. Selline muutus võib põhjustada naatriumi puudusel valmisolekut soola tarbida.
Ühes inimkatses saavutati naatriumi puudus 7 päeva jooksul naatriumita toidu ja higistamisega. Katse kestis kokku 11 päeva. Katsealused kirjeldasid äärmuslikku janu, millest ei saanud joomisega lahti. Ühel mõtles palju soolale kuid osalenud katse läbiviija ei märganud endal soolaisu. Esinesid isu vähenemine, rõõmutus, keskendumisraskused ja üldine jõuetus. Südametöös ei paistnud muutusi. 

Veidi intentsiivse trenni probleemidest



Kreatiin kinaasi (CK) kontsentratsioon veres suureneb skeletilihaste kahjustusega. CK tõus võib kõikuda mittemärgatavast tõsisema paistetust tekitava lihaste lagunemiseni nagu vahel sõjaväes (eriti kui koormust suurendatakse liiga järsult). Äärmuslik lihaste lagunemine võib olla surmav neerude kahjustuste tõttu.

Selle hulka mõõdeti ühel 1979. maratonil enne võistlust, 24 tundi pärast jooksu (post-race 1) ja 4 nädalat pärast jooksu (post-race 2). CK hulk oli üldiselt kõrgem kiirematel ning madalam viimastele kohtadele jäänutel. Kõik vaadeldud jooksid kogu distantsi, ei vigastanud ennast ega omanud tervisehäireid.  
Normaalne CK kontsentratsioon peaks olema alla 100 U/liitris. U on ensüümide ühik kus 1 U jagu ensüümi katalüüsib reaktsioone 1 mikromooli jagu molekulidel minutis. Ühel ületas see normi piiri 92 kordselt. 4 nädalaga normaliseerusid need kontsentratsioonid võistluse eelsele tasemele kuid osalejad tegelesid enne ja pärast võistlust treenimisega.
Maratoni jooksjatel saab tihti glükogeen (glükoosiks lagundatav suur molekul) otsa ja nende lihastele saavad suuremaks energia allikaks rasvhapped ja ketokehad (sealhulgas atsetoon), mis põhjustavad lihasrakkude membraanide liigset läbilaskvust ning rakkudes olevate ensüümide väljavoolu. 

Kuumuses treenimise mõju südame-veresoonkonnale. Pikema koormusega langeb südame poolt pumbatud vere hulk iga südamelöögi kohta ja ka läbiva vere koguhulk ajas. Lisaks langeb liigutavate lihaste verevool koos jahutava nahas oleva vere vooluga. Vee kaotus on üks suurem ülekuumenemise põhjustaja. Kui vee hulk langeb, siis jääb südamele vähem verd pumpamiseks ja veresoonte kitsenedes langeb nahka läbiva vere hulk. Süda peab püsiva pingutuse ajal varustama liigutavaid lihaseid ja konkureerivalt jahutuseks verd vajavat nahka. Vere vool väheneb üle kuumenedes seedekulglas ja neerudes. Üldiselt leitakse lihase kurnatust kui selle temperatuur ületab kergelt 40 kraadi sõltumata üldisest keha sisetemperatuurist. Nahas saavutab verevool näilise maksimumi 38 kraadise kehatemperatuuriga. 
Pingutusega võib lihast läbiv verehulk tõusta 100 g lihase kohta 0,25-0,4 vere liitrini minutis. Samas juba jäseme tasemel ei suuda süda kõigile lihastele sellises hulgas verd saata. ~15 kg jala lihaseid vajaks muidu 40 liitrit verd minutis, mida ei suuda enamike süda pumbata. Maratonijooksjatel ja vastupidavatel jalgratturitel võib süda pumbata ~25 liitrit verd minutis mitu tundi järjest.
4% kaalu kaotus vee arvelt põhjustab häireid südame töös ja keha jahutamises.
140 minutilise pingutuse mõju võrreldes näitajaid 20. minutil olnud näitajatega protsentides. Naha sooni kitsendava noradrenaliini hulk suurenes tugevalt. Pulss tõusis püsivalt kuid samas pumbatud vere hulk langes.
Osalejad olid püsiva treeningu ja kuumusega harjunud. Koormust testiti kontrollitud õhuga ruum, kus pidi jalgrattaga väntamiseks tekitama ~200 vatist energia kulu. Õhk liikus 2-3 meetrit sekundis ja oli 35 kraadine. Lihased kuumenesid kuni 41 kraadini.
Külmas keskkonnas on muutused keha temperatuuris, pumbatud vere koguses ja pulsi sageduses väiksemad.


Monday, September 26, 2011

Emfüseem ja krooniline bronhiit

Emfüseem (kopsukoe hävimine) ja krooniline bronhiit (põletik suurema lima tootmisega ja kõha) on ühed kõige tavalisemad kopsuhaigused. Emfüseemi korral laienevad kopsude alveoolid kahjustuste tõttu kuna nõrgeneb kontroll nende laiuse üle. Emfüseem ja krooniline bronhiiton ingliskeeles üldnimetusega COPD (chronic obstructive pulmonary disease). COPD tavalisemaks põhjuseks on suitsetamine ning üldiselt mida rohkem suitsetatakse seda raskem COPD vorm sellega kaasneb kuigi osad võivad suitsetada aastaid ilma, et neil seda tekkiks või vähemalt diagnoositakse. Haruldastel juhtudel tekib COPD alfa1 antitrüpsiini puudulikkuse tõttu, mis toimib töökorras olles põletiku teket blokeerivana. 
Teisteks tavalisteks COPD põhjusteks on osad gaasid, passiivne suitsetamine ja sage tulega toidu tegemine nõrga ventilatsiooniga.
Tavalisteks sümptomiteks on kõha, väsimus, sagedased kopsunakkused, õhupuudus ja pealiskaudne hingamine. Sümptomid tekivad tihti märkamatult aeglaselt. Üheks parimaks testiks on kopsude mahtuvuse testimine puhumisega. Röngtenpildiga võib COPD häireid näha kuid vahel ei paista see pildil välja.
Lisaprobleemina võib kaasneda südame rütmihäireid, kaalu langus, luude hõrenemine, südame kasv, kopsupõletik ja õhu kogunemine kopsude ümber olevasse ruumi.
Ravi pole aga haiguse kulgu saab aeglustada suitsetamisest loobumisega või teiste kopsu kahjustajate vältimisega. Ajutist leevendust saab sümptomitele hingamisteid laiendavate või põletiku vastaste inhalaatoritega. Raskemal juhul peab hapnikku andma ja/või kasutama hingamiseks masinate abi.
Nakkused teevad sümptomeid tugevamaks.
Kuigi ravi pole saab treeninguga õppida hingama allesjäänud töötavate kopsudega. Jalutamisdistantsi tuleks muuta aeglaselt ning välja hingamine peaks olema põhjalik.
Kirurgiast on mõnele kasu. Ühe võimalusena eemaldatakse rohkem kahjustunud alad, et vähem kahjustunud osad saaks paremini töödata ning raskemal juhul võidakse siirdada kops.

Sunday, September 25, 2011

Dialüüsi riskid



Kroonilise dialüüsi mõju noortele neerupuudulikkusega patsientidele. Suremus on mõlemas vanuseklassis langenud 40 aastaga umbes poole võrra ~25% peale 10 aastase dialüüsiga.
Artikli avaldamise ajal (2007) oli 2781 patsiendi tulemusi arvestades ellujäävus 1, 2 ja 3 aasta jooksul vastavalt 95%, 90% ja 85%. Surma põhjusteks olid tavaliselt südame-veresoonkonna häired (45%) ja nakkused (21%). Üldiselt on noortel neerukahjustusega patsientidel 1000 korda suurem suremus südame-veresoonkonna haiguste tõttu kui nendega sama vanadel dialüüsi mittevajavatel. Selliseid riske lisavad ebanormaalsed albumiini, lipiidide ja hormoonide kontsentratsioonid, püsiv vee üleliig (dialüüsipatsientide kõrgvererõhu üks suurem põhjus) ning soonte jäikus. 30-80% dialüüsi saavatest lastest on suurenenud südamega.
Pikaajaline dialüüs oli ~4 korda suurema suremusega kui neeru siirdamine. Imikutel on dialüüsiga iga kord leitud suhteliselt suuremat suremist. Kui alustatakse alla aastaselt, siis 5 aasta jooksul on ellujäämisvõimalus 73%. Samas vanematel inimestel on dialüüsiga suurem suremus kui lastel. Ka 20-44 aastastel täiskasvanutel on dialüüsiga suremus suurem kui 0-19 aastastel.

Saturday, September 24, 2011

Kehavälisest maksa asendamisest

Maksa puhul on seni (2003. aasta artikkel) kasutatud 3000 inimese peal osaliselt maksa funktsiooniga seadmeid kuid nende kasu on palju piiratum kui neerupuudulikkuse korral kasutatud dialüüsi masinal. Sarnaselt tehissüdamega võib neist kasu olla patsiendi elus hoidmiseks kuni siirdamiseni. 
Kogu maksa rolli asendada püüdvad seadmed kasutavad elavaid inimese maksarakke (ELAD variant) või sea maksarakke (BAL seade). Tavaliseks hinnaks elusrakke kasutavale seadmele oli artikli kirjutamisel 50 000-60 000 briti naela.
Teine põhiklass kasutab membraane ja imavaid täiteained, et mürke välja filtreerida. Selliseid on palju odavamad. Üks varasem seda tüüpi masin kasutas aktiivsüsi veres olevate mürkide eemalduseks kuid see eraldas ainult väikeseid molekule jättes alles valgud (näiteks albumiini) ning nendega seondunud ained. Ühe teise variandina kasutati albumiini ja sellega seondunud ainete välja filtreerimist polüsulfoon membraaniga. Albumiini kasutavad seadmed on palju valikulisemalt mürke eemaldavad, kui sütt kasutavad. Tavahinnaks elusrakkudeta seadmete ravikuurile on ~4000-7000 briti naela.
Maks toodab palju vajalikke aineid kuid mõnda neist nagu glükoosi, albumiini, vitamiine ja hüübimise reguleerijaid saab doseerida süstides või suukaudselt. Üldiselt kasutatakse elusrakkudega seadmeid põhiliselt vajalike ainete tootmiseks ning mürkide kogunemise vastu aitavad rohkem imavad ja filtreerivad materjalid.
Elusrakke kasutavates seadmetes pole teada minimaalne vajalik rakkude hulk kuigi maksasiirdamiste järgi paistab 150-450 grammi rakke piisavana (10-30% maksa kaalust), et maksapuudulikkust vältida. Sea maksarakke on tavalisemalt kasutatud ning neid osatakse säilitada külmutamisega kuid võimalikuks riskiks on immuunvastus või nakkus sea retroviirustega, mida on söötmes rakkude peal leitud.
Tavalisemate seadmete ristlõiked. Üldiselt pandakse veri või vereplasma voolama läbi torude ning nende ümber olevad rakud või materjalid tegelevad mõne vajaliku funktsiooniga. Läbivate torude seinteks on materjal, mis laseb läbi albumiini ja väiksemaid mürke kuid mitte hemoglobiini, kasvufaktoreid, viiruseid või rakke.
Elusrakkudega variantide puhul paistab vähe muutust veres oleva bilirubiini ja ammoniaagi kontsentratsioonile. Lisaprobleemiks võis olla veritsemine.
171 patsiendi jälgimisel paistis vähe kasu. BAL tüüpi seade vähendas veidi koljusisest rõhku ja aitas teadvusel normaalsemana olla. Ellujäävus paranes enamasti vähe aga suurem kasu oli paratsetamooliga tekkinud kahjustuste korral kus BAL korral oli ellujäävus 70% võrreldes kontrollgrupi 37%. Üldine ellujäävus 30 päeva jooksul oli BAL grupis 71% ja kontrollgrupis 62%. ELAD versiooniga oli ellujäävus 78% (7/9) võrreldes kontrollgrupi 75% (6/8). Selline suremus on teinud lõpu vähemalt kahele firmale, mis tootsid neid seadmeid.

Friday, September 23, 2011

Südame puudulikkusest


Südame puudulikkusega (heart failure) kaasneb tavaliselt õhupuudus, sinakas nahavärv ja vedeliku kogunemine kõhtu ning turse jalgades. See on pöördumatu eluohtlik häire mida võib ainult aeglustada. USAs on selle tõenäosus elu jooksul ~20%. Tavalisteks põhjusteks on kõrge vererõhk, suurenenud süda ja südamearteri häired.
Kaitsvalt võib mõjuda adrenaliini beeta retseptoreid blokeerivad ained ja diureetikumid.
Üheks võimalikuks südame kaitsjaks on nitrid (NO2-), mis on kehas lämmastikoksiidi (NO) sünteesimisel stabiilsemaks algmaterjaliks. Nitritid võivad hemoglobiini, müoglobiini ja teiste metalle sisaldavate ensüümide mõjul NO'ks muutuda ning selle sünteesi soodustab verepuudus. Lämmastikoksiid laiendab veresooni ning veresoonte laiendajaid (näiteks nitrogütseriini) on praktikas pikalt kasutatud ummistunud soonte laiendamiseks ja infarkti ulatuse vähendamiseks. Hiirte peal on nitritid vähendanud südameinfarkti suurust ~66% ja veres oli nende optimaalne kontsentratsioon veres ~400 mikrogrammi liitris.   
Loomkatsetes on mõnel juhul olnud edu adenoviiruste vahendatud geneetilise muundamisega. Näiteks kuigi adrenaiini beeta1 retseptori tõus oli rakkudele kahjulik, siis beeta2 retseptori lisanduv tootmine vältis rakkude enesetappu. Mõned teised rakkude aktiivsust kontrollivad valgud mõjusid lisatootmisel samuti südametegevusele positiivselt. Põhiprobleemina kaldub immuunsüsteem neid viiruseid ründama ning loomkatsetes süstiti neid viiruseid valikuliselt südamerakkude muutmiseks südamesse. Inimkatsetes muudetakse sellisel juhul geneetiliselt tavaliselt söötmel kasvavaid inimese südamerakke.
Südame tüvirakud on nõrgad infarkti parandajad, sest nad surevad samuti infarkti piirkonnas, kõrvaliste alade tüvirakkudel ei paista mehhanismi infarktikohtade täpseks leidmiseks ning tiheda paljunemisega vananevad nad telomeeride lühenemisega kuni rakud surevad. Tüvirakkude levimist südame infarkti piirkonda ja vigastuse paranemist kiirendavad mingil määral kasvufaktorid nagu näiteks insuliini laadne kasvufaktor ja maksa kasvufaktor.


Südame puudulikkust ei saa diagnoosida ühegi üksiktestiga ja enne probleemide teket pole tihti tuntavaid probleeme. 
Kõrgvererõhk võib südamepuudulikkuse võimalust suurendada 2-3 korda. Südamepuudulikkuse saanud patsientide keskmine (mediaan) vererõhk oli 150/90 mmHg. Teisteks riskifaktoriteks on diabeet ja kõrge lipiiide kontsentratsioon veres.
Tavalisteks aineteks suremuse vähendamiseks on beeta retseptorite blokeerijad (beta blockers) ja ACE (angiotensin converting enzyme) inhibiitorid. Mõlema aineklassiga paistab umbes ~20-30% suremuse langust uuringute perioodil. ACE inhibiitorid takistavad angiotensiini sünteesi ja angiotensiin tõstab vererõhku naatriumi kehas hoidmisega. Angiotensiini tase tõuseb tavaliselt südamepuudulikkusega. 
Umbes pooled südame puudulikkusega diagnoositud surevad äkilise südame peatumisega ja need kes elavad esimese korra üle on suure suremisriskiga ning nad kvalifitseeruvad südame rütmi taastava implandi saamiseks. 
Infarkti järgselt jäävad osad aeglustunud südamelihased vahel piisavalt ellu, et neid saab elustada veresoonte külge opereerimisega (coronary bypass surgery). Normaalsema verevoolu saamisel taastub lihase töövõime. 24 uuringut 3088 sellisel operatsioonil olnud patsientide kohta leidis, et aastane suremus langes 79% algse 16% pealt 3%'le. 42% patsientidest omas infarkti järel soone siirdamiseks piisavalt elujõulist südamelihast. 

Thursday, September 22, 2011

Südame kasvust ja spordi mõjust südamele

Üldiselt lähevad organid vananedes väiksemaks kuid südames toimub erandina kasv armkoe kogunemise tõttu.




Vananedes koguneb südames osaliselt armkoena kollageen (ülalpildi alaosas punaseks värvitult)  mis teeb südame jäigemaks ja raskendab vere pumpamist. Kollageeni kogunemine toimub ka maksas, neerudes, pankreases, kopsudes ja veresoonte seintes. Veresoonkonnas põhjustab see üldiselt raskuseid vererõhu regulatsioonis, sest soonte lihastel raskeneb soonte laiuse regulatsioon. Südame massi kasv on osaliselt veresoonte jäikuse tulemus, mis põhjustavad kõrgemat vererõhku südame kokkutõmbe ajal ja madalamat järjest madalamat vererõhku vahepealsel perioodil, mis tähendab südame jaoks kokkutõmbe jaoks suuremat kõikumist vererõhus. 
Rottidel tõuseb kollageeni protsent südames vananedes 5% pealt 12% piirkonda. Inimestel on umbkaudu sarnane kogunemine kus 30ndate 70ndate eluaastate vahel toimub 50% kollageeni massi kasv.
Kollageeni kogunemine võib toimuda liigsete ühenduste tekkimisega kollageeni molekulide vahel. Kollageeni molekulid on esialgu kiu laadsed pikad molekulid, mis saadetakse rakkudest rakkudevahelisse ruumi. Seal toimub nende kiudude vahel uute ühenduste tegemine mis tugevdavad neid venitustele ning raskendavad lagundamist. Kollageeni molekulide liitumine võib toimuda ensüümideta ainult glükoosi molekulide mõjul.

Vastupidavust nõudvate spordialade treening tekitab südame kasvu, mis läheb treenimise lõpetamisel osaliselt üle sarnaselt teiste südame kasvu põhjustanud asjade lõppemisega. Kroonilise intentsiivse treeningu mõjust südame suurusele teati 19. sajandi lõpus. Korraga toimub südame vasaku ventriikuli kasv ja ka vasaku ventriikuli seina paksuse kasv.
Selles uuringus võeti treenijate gruppi elusad üle 45 aastased, kes olid võistlustel osalenud üle 10 aasta ja jooksid ka uuringu perioodil üle 50 km nädalas. Võrdluseks võeti sama vanad istuva eluviisiga katsealused.
Vererõhu ülemine ja alumine väärtus olid mõlemal grupil sama.
ECG oli ebanormaalne 11% sportlastest ja 0% mittesportlastest. Südame kasv esines 36% treenijatest ja mitte ühelgi istuva eluviisiga uuritul.
Südame kasvuga leiti verest rohkem TIMP-1 valku, mis inhibeerib kollageeni lagundamist ja samas leiti neil verest rohkem kollageeni lagunemisel vabanenud kollageeni juppe, kui mittetreenijatest.
Lahkamisel on äkksurmaga sportlaste südametes paistnud 18% tõenäosusega teadmata põhjusega südame kasvu.

Noorte sportlaste hulgas on tõenäosus surra äkilise südame peatumise tõttu ~1/100 000 aastas kuid see on 2-4 korda sagedasem, kui sama vanade mittesportlaste suremus. Alla 35 aastaste hulgas on tavalisemaks selliste surmade põhjuseks kaasasündinud südamehäired. Üle 35 aastaste sportlaste hulgas on ~80% surmadest südame infarktide tõttu. Äkilise südame peatumise puhul peaks WHO järgi suremine toimuma kuni 24 tundi pärast esimesi sümptomeid kuigi enamasti kaotatakse esimese tunniga teadvus.
Alla 35 aastaste sportlaste hulgas suri äkksurma 1966-2004 vahel 1101 inimest. 90% neist suri südame ja veresoonkonna haigustesse. Pooltel oli kaasasündinud südamehäireid. 40% oli alla 18 aastaste hulgas. Naiste ja meeste suhe oli surijate hulgas vastavalt 1/9. Üle 90% juhtudest algasid sümptomid treeningu või võistluste ajal.
Tavaliselt on sümptomite algatajaks stress, liigne füüsiline pingutamine ja hommikune ärkamisperiood. Need tekitavad intentsiivse adrenaliini vahendatud reaktsiooni südamele ja veresoonkonnale mille käigus võib veresoonte seintest tükk vabaneda ja ummistuse moodustada.

Wednesday, September 21, 2011

Lipiidide toksilisusest

Lipiidide alla jäävad rasvad, vahad ja rakumembraane moodustavad fosfolipiiidid. Lipiidide ja organi kahjustuste vahel paistis kaks põhilisemat seost. Kuna rakumembraanid koosnevad lipiididest, siis võib nende vabanemine olla rakkude surmajärgse lagunemise üks kõrvalnäht. Teiseks sarnaselt teiste ainevahetuses osalevate ainetega tekib ka rasvade lagundamisel lühiajalisi keemiliselt aktiivseid vaheühendeid, mis võivad reageerida kõrvaliste vajalike molekulidega.

Rasvade kogunemine väljaspool rasvkude asuvate organite nagu südame, maksa ja neerude ümber võib rakkudele surmavalt mõjuda. Rasvkoe rakud on kohanenud suurte rasvakogumitega kuid teised rakud ei talu selliseid kogumikke ning tekivad kahjustuste sümptomid (lipotoxicity). Rasva kogunemist seostatakse maksa, südame, neerude, pankrease ja skeletilihaste kahjustustega kuigi kuna kahjustused põhjustavad tihti rasvade kogunemist selles alas, siis pole kindel kas lipiidid kahjustasid organit või organi kahjustus põhjustas lipiidide vabanemist või kogunemist.
Märgade neerude massist ~3% on lipiidid ning sellest üle poole on rakumembraaanide fosfolipiidid. Terves maksas on lipiidide proportsioon 4-5%. Indiviidide vahel on organite vaheliseks suuremaks erinevuseks energia saamiseks oluliste triglütseriidi hulk.
Inimestel on lipiidide kogunemist neerudesse seostatud veel diabeetilise kooma ja tugeva alajahtumisega.
Rakkudele võivad lipiidid toksilised olla hapnikuradikaalide tekitamisega, lipiidide poolt tekitatud rakkude enesetapuga, organellide kahjustamisega ja põletikku tekitavate ainete vabastamisega. Täpsem kahjustuse viis sõltub rakutüübist.

Alkoholi mõjul kahjustuvad maksa ja aju rakud insuliini resistentsusele kaasnenud hapnikustressi ja põletikulise reaktsiooniga. Alkoholiga rasvunud maks suurendab keramiidide ja teiste toksilisemate lipiidide kogumist ning sünteesi, mis ise suudavad põhjustada insuliini resistentsust koos kaasnevate sümptomitega. Keramiidid pääsevad ajusse ja võivad aju kahjustada sarnaselt alkoholi mõjuga ning valge mateeria kahjustub kiiremini.
Maksa rasvumine on tavaliselt pöörduv nähtus kuid jätkuval etanooli tarbimisel koguneb armkude maksatsirroosini ning potentsiaalselt surmava maksarikkeni. Etanool inhibeerib DNA sünteesi, mis omakorda takistab rakkude pooldumist ja raskendab maksa taastumist.
Põhiline alkoholi tekitatud ajukahjustus tekib piirkondades, kus on suhteliselt tihedam insuliini retseptorite tihedus nagu temporaalsagaras, hüpotaalamuses ja väikeajus.

Palmitiinhape (tavaline küllastunud rasvhape taimedes ja loomades) põhjustas roti söötmel kasvavates ajukoore neuronites suurenenud hapnikustressi ja neuronite suremist. Kui kontrollgrupi rakkudes oli 24 tunni pärast umbes 100% elus, siis suure palmitiinhappe kontsentratsiooniga oli 24 tunni pärast alla 20% rakkudest elus.
Vabade rasvhapete hulga suurenemist on leitud ajuvigastuse ja hapnikupuuduse järgselt. Kiire rasvhapete vabanemine hapnikupuuduse järel tekib tõenäoliselt rakumembraanide lagunemisel. Ka südames suureneb infarktiga vabade rasvhapete hulk.


Tuesday, September 20, 2011

Metallist implantidest


Ühe probleemina soojenevad metallobjektid MRI skännerites ning veidi ettearvamatul hulgal isegi kui MRI kasutab sama intentsiivset magnetvälja. Eksperimendis kasutati 1,5 teslast magnetvälja ning metall ei olnud kellegi kehas. Suurim soojenemine paistis MRI magnetite läheduses. Metalli pikkus mõjutas soojenemist aga mitte selle pindala. Kuigi osades katsetes on sellise magnetväljaga MRI tekitanud kuni üle 50 kraadist soojenemist, on üle 300 inimese käinud selliste lisanditega MRI tegemisel ja neil ei tekkinud olulisi probleeme. Loomkatsetes paistis ajutist turset. Võimaliku kaitsena võis kehas olev metall saada jahutust vereringe poolt. Selles uuringus pandi metall keha soolasuse ja elektrijuhtivusega geeli sisse.
Metallitüki pikkuse mõju soojenemisele. Soojendamine toimus 60. ja 260. sekundi vahel.
Metalli kujul oli võimalik mõju soojenemisele kuid üldiselt sõltus soojenemine sellest kui lähedal see oli skänneri seinale.
Pikkuse mõju soojenemisele. A, B ja C piltidel olid pikkused 15, 25 ja 40 cm. D ja E osas 25 ja 50 cm.
Tulpade kohal olev SAR number näitab elektromagnetkiirguse neeldumise kiirust vattides kilogrammi kohta.
Soojenemise vastu aitas insulatsiooni lisamine ning lisakihid aitasid täiendavalt.

Nikkel on üks tavalisem allergia tekitaja ning allergiliste veres olevad valgelibled eritavad kokkupuutel allergeeniga tsütokiinide vabanemist. Allergiliste reaktsioonide avastamisel on niklit võimalusel vahetatud teiste metallide vastu kuid ka teised metallid põhjustavad sarnaseid reaktsioone. Autorid uurisid nikli, kroomi, koobalti, kulla ja pallaadiumi mõju inimeste verele. Mitteallergilistel ei olnud muutust verele. Allergilised reaktsioonid tekkisid allergilistel ka kontaktil nahaga.
Allergia ühe metalli suhtes kaldub tähendama allergiat teiste metallide suhtes.

Metallist puusaliigese asendajate ümber tekib vahel pseudokasvajate laadseid masse, mis tekitavad valu. Nende tekkepõhjus pole kindel aga põhjuseks võib olla hõõrdumine või ülitundlikkus metalli vastu.
Varasemates (1970ndate) puusaliigeste proteesides oli metall polüetüleeniga kaetud kuid see kulus metalli vastu hõõrdudes maha põhjustades immuunvastusega ka luude lagundamist. Metall-metalli vastas ühendused on vastupidavamad kuid ka nende hõõrdumisel vabanevad näiteks kroomi ja koobalti tükid võivad kiiremal vabanemisel tekitada proteesi ümber pehmete rakumasside kasvu, luude lagundamist ja kudede suremist.
Vedelikuga täidetud pseudokasvajate tõenäosus paistab ~1% 5 aasta jooksul ning nende teke ei eelda allergia olemasolu metallide vastu ega üle keskmise suurt metallide vabanemist. Näiteks pildil nähtava kasvaja puhul kulus metallprotees kiirusega 12 mikromeetrit aastas. Teadaolev kulumise kiirus on patsientidel paistnud 1-76 mikromeetrit aastas.

Uuring volframist ajuelektroodide mõjust. Vähemalt katseloomades leitakse pikemates uuringutes tihti elektroodiga saadud signaali nõrgenemist aja jooksul. Ühe võimaliku põhjusena piiravad gliaalrakud immuunvastusega elektroodi ümber ja raskendavad signaali leidmist. Vere-aju barjääri kahjustuse korral on tavaliseks see, et pärast esialgset vigastust kasvab nädalatega vigastusest kordades suurem arm vererakkude pääsuga ajusse. Ajuelektroodide paigutamisega kaasneb selle barjääri kahjustus jättes püsiva metallvarda läbi kolju ja aju ning liigutused (näiteks aju liikumine pulsiga) võivad haava edasi rebida.

MAP-2 on dendriite tugevdav valk ja GFAP on gliaalrakkudes vigastuse järgselt toodetud valk. Mõõtskaala triibud tähistavad 150 mikromeetrit. Top- bottom tähistas lihtsalt elektroodi sügavust ajukoores. Punaste piiridega piltidel ei oldud elektroodi liigutatud. Pildild tehti 28 päeva pärast nihutamist, mis on tavaline aeg püsivama gliaalrakkude kogumite tekkeks. Elektroodi ühekordsel nihutamisel tekkis ettearvatav pikem lõikehaav mis värvus tugevalt GFAP tõttu. Suurt erinevust polnud 2 ega 28 päeva pärast elektroodi sisestamist toimunud nihutamisel. Suurima mõjuga GFAP toodangule paistis elektroodi ajusse paigutamine ja hilisem nihutamine ei muutnud palju kui haava kuju mitte arvestada. Tõenäoliselt tekitavad esialgse immuunvastuse elektroodi lükkamisel kaasa läinud veresoonte ja aju kattekoe tükid.

Roostevaba teras võib kehas korrosiooniga kahjustuda kuid seda ei paista kõigil patsientidel. Ka korrosiooni tunnusteta patsientidel oli veres ja uriinis kroomi ja nikli hulk tõusnud võrreldes implantideta inimestega kuid korrosiooniga tõusis metalli hulk veres ja uriinis täiendavalt. Kõigil patsientidel oli teras selgroo piirkonnas ning teras on tavalisem selgroo toestuseks kasutatud proteesi materjal. Tavaliselt ei eemaldata neid ja ~80% patsientidest omavad selliseid implante 10 aastat pärast operatsiooni.  
Korrosioon ning teised kahjustused esinevad kõigil metallidel ja nende sulamitel. Kehas võib see põhjustada toestava metalli lagunemist ja lisaks ohtlike korrosiooniga tekkinud ainete kogunemist. Selgroonärvi läheduses olevad selgroo toestajad võivad põhjustada metalli kogunemist ümbritsevatesse kudedesse nagu näiteks selgroo sisse. See omakorda on põhjustanud osalist alakeha nõrkust selgroonärvi kahjustamisega.
Kroomi ja nikli kontsentratsioonid varieerusid üle 10 korra (kohati olid kontsentratsioonid 1-100 mikrogrammi liitri kohta) ning mida kõrgemad need olid seda rohkem paistis lihaste lagunemisel vabanevat kreatiniini.

Sunday, September 18, 2011

Kudede külmutamisest


Tänapäeval on kudede külmutamise uurimise üheks sihiks suuta külmutada tervet organit hilisemaks kasutamiseks. Kudede ja organite kasvatamisel paistab samuti vajadust mõningaid rakutüüpe külmutada, mida osade rakutüüpide korral ka osatakse.
Külmutamisel on oluline rakutüübile sobilik jahutamise kiirus ja kaitsvad ained. Samas pole mitmeid rakutüüpe õpitud edukalt külmutama ja eluvõimeliseks sulatama. Näiteks punaliblesid on 50 aastat edukalt külmutatud ja sulatatud kuid vereliistakuid ja vähemalt osasid valgeliblesid pole siiani õpitud külmutamisega edukalt säilitama. Üldiselt on ühele rakutüübile sobilik külmutus teiste jaoks sobimatu.
Jahutamisel on oluline vältida jää teket rakus ning sobiv jahutus tekitab jääd ennem rakkude ümber. Jää tekkel jääks sellest välja lahustunud ained nagu soolad, mille kontsentratsioon suureneks rakkude ümber külmumata vees. Soolade ja teiste selliste ainete mõjul väljub rakkudest vesi kuna vesi liigub osmoosiga üldiselt vähempuhta vee suunas. Raku aeglane kuivamine osmoosiga väldib jää teket rakus kuid lõpuks võib allesjäänud vesi külmuda või klaasistuda. Samas võib ka sellisel juhul toimuda raku suremine liigse kokkukuivamise või soolade üleliia tõttu. Selle vältimiseks kasutatakse külma eest kaistvaid aineid nagu glütserool või dimetüülsulfoksiid. Need pääsevad rakku vähendades selle kokku kuivamist ning lahjendavad nendes olevaid soolasid. Üldiselt surevad rakud aeglasel jahutamisel ka selliste ainete juuresolekul ning need ained ise on ka toksilised. Edukamaks meetodiks on aeglane jahutamine, külma eest kaistvate ainete lisamine ja siis kiire jahutamine näiteks vedellämmastikuga. Kiirem jahutus väldib rakkude kuivamist ja soolakahjustusi kuid liiga kiire jahutamine tekitab rakus jääd. Rakule sobiv jahutus ei tohi seetõttu olla liiga kiire ega aeglane ning erinevatel rakkudel on need sobivad kiirusvahemikud erinevad.   
Vett paremini läbi laskvate punaliblede optimaalne jahutuskiirus on üle 1000 C minutis kuid vett vähe läbilaskvatel tüvirakkudel võib see olla 1 C minutis. Optimaalne kiirus on suurim kiirus, mis hoiab rakus ära jääd ning see eeldab üldiselt, et rakus on alles 5% algsest veest kui selle temperatuur tekitab jäätumist (-30 C). 
Jää teket saab vältida vitrifitseerimisega, kus ülikiire jahutamine hoiab ära jää teket ning vedelik tahkestub klaasi laadseks. Vesi klaasistub kõrvaliste aineteta kui selle jahutamiskiirus on ~1 000 000 C sekundis. Üksikrakkudega on see kiirus saavutatud kuid organite tasemel paistab see kiirus ebatõenäoline.  
Teine võimalus oleks lisada suures koguses glütserooli või teisi selliseid aineid ning siis toimuks ainult klaasistumine, ükskõik kui aeglaselt toimuks jahutamine. Näiteks 41-50% propaandiool veega väldib jää teket. Selline vitrifitseerimine paistab organite jaoks kõige sobilikumana, sest rakkude ruumala säilib hästi ning võib kasutada väga aeglast jahutamist, mis laseks jahtuva organi temperatuuril suhteliselt ühtlaselt langeda. Takistusena võivad need ained ise rakkudele surmavalt mõjuda osmootilise stressi või otsese toksilisusega. Iga organi jaoks mittetoksiliste ainete leidmist ei paista. Punaliblede puhul on kasutatud suhkru ja trehaloosi rakkude kaitsmiseks ja pärast nende külmkuivatust võis kuivanud rakke säilitada kuni "elustamiseni" toatemperatuuril. Kuna suhkrud on enamikele rakkudele mittetoksilised, siis saab neid külmkuivatamisel kasutada ning neid ei pea pärast rakkudest põhjalikult eemaldama. Samas pole külmkuivatust enamike rakutüüpide peal testitud (2006. aasta tekst) ja see ei sobi tõenäoliselt organi säilitamiseks.

Saturday, September 17, 2011

Elavhõbe tervisele




Krooniline kokkupuude elavhõbedaga võib tekitada igemepõletikku, värinaid, rahutust, unetust, isutust, ärrituvust, mäluhäireid, ärrituvust, peavalu ja lihasmassi vähenemist.
Korraga suures koguses sisse hingamisel tekitab elavhõbe silmade, kopsude, igemete ja naha ärritust. Sümptomiteks on kiirel mürgitusel tavaliselt kõhimine, valu kopsudes, õhupuudus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik ja metalli maitse suus.    
Piisavalt intentsiivse mürgituse korral võib tekkida kopsude turse ja sellega kaasnev lämbumisoht, neerukahjustus, kõrge vererõhk ning kiire pulss.
Uriinis oleva elavhõbeda ülemiseks neutraalsemaks piiriks on USAs 20 mikrogrammi liitris.  

Vette sattunud elavhõbedast sünteesitakse bakterite poolt rasvlahustuv metüülelavhõbe (ülal), mis saab seetõttu koguneda toiduahelasse ja läbida vere-aju barjääri. Inimestele võib see mürgitust tekitada kala söömine suures koguses. Minimaalseks lootele kergelt kahjulikuks elavhõbeda kontsentratsiooniks võis veres olla 24 mikrogrammi liitris.
Täiskasvanutes võib elavhõbe ja osad teised metallid põhjustada Lewy kehakeste teket ja kiirendada Parkinsoni tõve teket dopamiinirakkude suremise tõttu.

Anorgaaniline elavhõbe ei läbi paljusid bioloogilisi barjääre ning imendub väga aeglaselt seedekulgla kaudu kuigi metüülelavhõbe pääseb kiiresti seedekulglast üle keha laiali mis teeb selle toksilise doosi väiksemaks kui lihtsalt elavhõbeda oma. Elavhõbe metüülelavhõbe jaoks vabaneb tavaliselt vulkaanidest või tehastest ning kuna elavhõbe aurab, siis võib see levida õhu kaudu kuni jõuab sademetega veekogudesse.
Kuna metüülelavhõbe koguneb elu jooksul, siis on selle kontsentratsioon kõrgem kauem elavates liikides nagu haides ja teistes suurtes liikides. Kontsentratsioon on väike väiksemate ja lühema elueaga liikidel nagu krevettidel, lõhel ja merikarpidel. Lihatoidulistes liikides koguneb metüülelavhõbe kiiremini.
Kuna elavhõbe seondub tugevalt väävli külge, siis võib see kehas rikkuda seda sisaldavaid ensüüme ja teisi valke. Metüülelavhõbe on keemiliselt aktiivsem ja seda transporditakse palju aminohapete transportvalkudega kuna metüülelavhõbe seondub tugevamalt aminohappe tsüsteiini küljes oleva väävliga.
Inimestel saab kokkupuudet elavhõbedaga uurida selle tasemega juustes ja küüntes. Küüntes olev elavhõbe seostub tavalise söödud kala hulgaga. 
Täiskasvanutes tekitab suur hulk elavhõbedat ajutise kokkupuutega tavaliselt ajutist torkimistunnet jäsemete otstes, tasakaaluhäireid (ataksia) ja sensoorsete närvide kahjustust.
Soome uuringus paistis kõrgeima 33% elavhõbeda kontsentratsiooniga (juustes üle 2 mikrogrammi grammi kohta) uuritutel 66% tõenäolisemalt südamehäireid kui madalaima 33% kontsentratsiooniga (juustes kuni 0,84 mikrogrammi grammi kohta) uuritutel. Osades uuringutes ei paista seost südamehaiguste ja elavhõbeda vahel kuid häireid paistab alates 2 mikrogrammi grammi juuste kohta, mis ületab USA keskmise taseme ~10 korda. 

Elavhõbe aurab aeglaselt mistõttu võib selle leke aurata kuni aastaid. Püsival sissehingamisel on minimaalse riskiga kuni 0,2 mikrogrammi elavhõbedat kuupmeetris õhus. Lühiajalisel hingamisel tekitab tugevamat mürgitust kontsentratsioon 10 milligrammi kuupmeetris ja tavaliselt kaasneb sellega kopsuhäireid, mis on vahel surmavad. 10-100 mikrogrammi kuupmeetris tekitab pika aja jooksul värinaid, kõrgvererõhku ja muutusi emotsioonides. 
Ühel juhul võttis teismeline mahajäetud tehasest ~1-3 kg elavhõbedat ja jagas seda tuttavatega. Hiljem kui neilt uriini ja vereproove võeti, siis paistis näiteks lihaste lagunemisel vabaneva kreatiniini hulk kuni 60 korda üle normi ning veres oli elavhõbeda kontsentratsioonid kuni 104 mikrogrammi liitris. Närvisüsteemi kahjustust ei paistnud.  

Elavhõbedamürgitustest leiab pilte Jaapanis seoses Niigata ja Minamata piirkonnas toimunud veereostusega.


Klipp nendest saadud mürgitustest. Kassidel ja inimestel paistsid sarnased probleemid kontrollimatute liigutustega.  
Minamata linnas alustas 1908. aastal tööd elavhõbedat kasutav keemiatehas, mille reovesi saadeti merre. Kuna kohalikud püüdsid merest kalu ja teisi loomi, siis sattus metüülelavhõbe nende kehadesse. 1950ndatel nimetati kohalike tervisehäireid Minamata haiguseks kuigi seda diagnoositi veel 1960ndatel Niigata linnas. 
Tavaliseks oli sensoorsete närvide kahjustumisel tekkinud tuimus jäsemetes ning kuulmise ja nägemise nõrgenemine.
Esimene aju pärines 7 aastasest kes suri 4 aastase mürgituse järel. Keskmine on 8 aastasest, kes suri kahe aastase mürgitusega ja alumine oli pärit elavhõbeda mürgituseta 30 aastasest. Kui esimene pilt pole just väikeajust, siis paistab selles erinevalt teisest väga ilmseid probleeme. Piirkondi polnud juurde märgitud kuid vähemalt kaks alumist paistavad suuraju vertikaalse viiluna kus (arvestades hippokampuse kuju ja putameni asukohta) oimusagar ja hippokampus jäävad üles.

Friday, September 16, 2011

Kollageeni kasutamine organi kasvatamisel

Esimesest inimesele siirdatud tehislikumalt kasvatatud hingamistee koest. Patsiendil oli kopsuvähi tõttu eemaldatud muuhulgas parempoolne kops ja tal esines üle 39 kraadine palavik, mäda väljakõhimine, halb hingeõhk, üldine nõrkus ja baktereid leidus veres ning hingamisteedes. Ühe leevendusena torgati talle rindkeresse kanüülid mittevajaliku välja imemiseks. Raviga saadi nakkusest lahti aga seisund püsis halvana ning patsient lasi katse jaoks rakke võtta. Eraldatud rakkudest ~5% olid lihasrakud ja 95% sidekude moodustavad fibroplastid.


Rakud pandi kasvama sea peensoolest tehtud pinnale millest oli eelnevalt eemaldatud rakud ning alles oli kollageenist toestus. Kehaväline kasvatus oli ~3 nädalat ja selle rõhutaluvus paistis vähemalt 300 mmHg. Kasvatatud tükk sisestati kanüüli augu kaudu ja õmmeldi õhukindlalt eelnevalt lahtirebenenud nakkuseni viinud haava (siirdekoht on ülal pildil noolega) külge. Esialgu tekkis turse, mis läks vee puudusega üle. Teisi probleeme ei paistnud ka 24 nädala pärast. Patsient sai hiljem tegeleda "tavaliste" füüsiliste tegevustega. Siirdatud osa venis ja tõmbus kokku koos hingamisega sisaldades normaalset limaskesta ning karvalaadsete rakkude kihti. Põletikku ei paistnud. 6 nädalaga paistis soonte kasvu. Immuunsüsteemi inhibeerivate ainete võtmist ei kirjeldatud paistnud ja immuunvastusega ei pidanud probleemi olema

Hiirte vahel tehtud kopsu töötlemisest. Hiirtelt võeti kopsud ja rakkudest vabaneti destilleeritud vee, detergantidega, soola ja DNA lagundajatega. Allesjäänu ühendati ventilaatoriga, mis täitis ja tühjendas kopse nagu hingamisel. Nädal hiljem ei paistnud kopsu kollageenis kõrvalisi kahjustusi ja rakkude puudust näitas DNA puudus PCR'i kasutamine. Lootest võetud tüvirakkude lisamisel kasvas nendes kopsudes kopsualveooli rakke.

Roti südamest eemaldati rakud detergantidega (rakumembraani lahustajad) loputamisel ja allesjäänud kollageenile pandi kasvama südamerakud, mida kasvatati kuni 28 päeva.

A-C piltidel on näha järjestikune rakkude väljaloputamine kuni jäi valge kergelt läbipaistev kollageen.
Pärast pandi uute rakkudega südamed vedeliku läbivooluga ja lihasrakkude stimuleerimisega kasvukeskkonda kus neljandal päeval tekkisid lihaskokkutõmbed. Kaheksandal päeval toimunud kokkutõmbed suutsid vedelikku pumpata jõuga, mis oli ~2% täiskasvanu omast. Südamed talusid rõhku vähemalt 77 mmHg.

Neljandal päeval filmitud südametegevuse näide. Autorid olid ka sea südame puhastanud ja uusi rakke kasvatama pannud kuid südame siirdamisi ei paistnud ühegi liigi puhul.

Thursday, September 15, 2011

Veresoonkonna rakkude kasvatamisest

Kehaväliselt kasvatatud kudedel võib olla otstarvet siirdamisel. Eelisena võib see vähendada vajadust kasutada immuunsüsteemi nõrgestavaid aineid ja oodata doonorit kuid suurte miinustena ei paista veel suurt kontrolli soovitud rakkude tootmisel, tüvirakkude saamiseks peab veel vastavast kehaosast rakke välja tõmbama ning kuna söötmes ei ole vereringet, siis ei saa kasvatada lihtsalt hapnikuga vees üle ~0,1 millimeetrise paksusega osasid. Nendest ei paista veel asendust doonororganitele.


Kuna luude kasvule eelneb õige asetusega veresoonte kasv, mis omakorda määrab luu kuju, siis peaks luude kasvatamisel osata eelnevalt veresooni õige asetusega kasvama panna. 

Südamekoe kasvatusel peab arvestama südame kiire energiakulu ja korrapärase suunaga lihaskokkutõmmetega. Südamelihastes võivad kapillaarid olla üksteisest 20 mikromeetri kaugusel ning suuremate siirdatavate kudede kasvatamisel peaks sellise tiheda verevarustusega arvestama. Kiire energiatarbimisega sureb kiiresti soone poolt varustatud ala jättes alles armkoe, mis ei tekita lihaskokkutõmbeid ja põhjustab ümberolevate lihaste liigutustes muutusi, mis moonutavad südame tööd veel rohkem. 
Tüvirakkudest kasvatatud koed võivad samale indiviidile tagasi siirdamisel olla immuunvastust mittetekitavad. Täiskasvanute tüvirakkude saadavusega võib suuremaid probleeme olla. Luuüdist ja verest saadavad tüvirakud sobivad veresoonte loomiseks kuid väga väike osa nendest muutub südamelihasteks ning siis ka ettearvamatul hulgal. Skeletilihaste miinuseks on vähene elektriliste signaalide vahetus nende ja südamelihaste vahel ning seniste katsete järgi suurendab see rütmihäirete riski.
Üdis olevad tüvirakud moodustavad kehaväliselt lisaks veel kõhrkude, rasvkude ja luid. 

Embrüote tüvirakud sobivad veresoonte ja südame lihasrakkude tegemiseks kuigi nende saamine ning kaootiline uueks rakutüübiks muutumine võivad probleemiks olla.
Rasvkoe tüvirakud võivad sarnaselt üdi omadega 5-AZT mõjul veresooni moodustavateks rakkudeks muutuda. Südame lihasrakkude saamine on nende rakkude puhul ettearvamatu ja haruldane nähtus. Põhieelisena saab rasvkoest kergemini rakke soonte tegemiseks.
Südamest pärit tüvirakkude saamisel on raskusi piisava rakuhulga saamisega ja südamelihasest peab siiski eelnevalt tükikese võtma.
Südame lihasrakkude kasvatamisel peaks need kinnitama nende tavalise venivusega kattuva pooridega materjali peal. Materjali sisse võib lisada signaalmolekule, mis reguleeriks nendel olevate rakkude käitumist.
Tavaliseks materjaliks on hüdrogeel või kollageen. Sõltuvalt koostisest võib esineda immuunvastust materjali vastu.
Rakkusid saab pärast söötmel kasvatamist süstida otse südamesse, kuid üksikud mahuvad seal kindlasse kohta, paljud levivad mujale ja väike proportsioon püsib kauem elusana. Vedela hüdrogeeli süstimisel tahkuks see ja hoiaks rakke elusana endas olevates õõnsustes.
Inimesel peaks kergema südame infarktikoha katmiseks sobilik lihaskude olema~10-50 ruutsentimeetrit ning paksusega vähemalt mõni millimeeter kuigi inimese ~1,5 cm oleks tõenäolisemalt ideaalsem paksus. Seda pindala on lihtne saavutada aga millimeetrine paksus on suureks saavutuseks jäänud. Veresoonteta saab hapnik levida mingil määral läbi rakkude aga üle 0,1 millimeetrise paksuse saavutamiseks ei piisa ka liikuvast hapnikuga vedelikust. Osaliselt võib sellest mõõda saada paljude õhukeste rakukihtide kasvatamisega ja üksteise peale ladumisega kuid neil peaks veresooned juba sees olema või need võivad ruttu ära surra. Loomkatsetes on soontele kasvuaja andmiseks siirdatud korraga üks 80 mikromeetrine rakukiht ning hiljem uuel operatsioonil järgmine selline kiht.
Kindlasuunalisi elektrisignaale ja lihaskokkutõmbeid saab tekitada söötmel olevate rakkude elektrilise stimuleerimisega või rakkude mehhaanilise venitamisega. Mittevajalike spontaansete kokkutõmmete hulk langeb sellisel kasvatamisel aja jooksul.
Ühes 1979. katses saadi söötmes südamelihasrakud sünkroonselt 90 korda minutis tööle aga kui kaks sellist kihti üksteise peale pandi, siis jäid need seisma. Nädal hiljem töötasid need üheskoos.

Wednesday, September 14, 2011

Stress ja vagaalnärv immuunsüsteemile




Immuunsüsteemi signaalmolekulideks olevad tsütokiinid on tähistatud siniselt. 
Esimeses reas olevad (Th1) tsütokiinid stimuleerivad immuunsüsteemi ja teise rea omad (Th2) inhibeerivad immuunsüsteemi.

Esialgne stress tugevdab vastupanu nakkustele kuid pikem stress on vastupidise toimega. Esialgne tugevnemine seisneb sümpateetilise närvisüsteemi võimes stimuleerida adrenaliini laadsete ainetega valgeliblede liikuvust ja nende kinnitumisvalkude tootmist. Neuropeptiid P stimuleerib stressi ajal makrofaagides tsütokiinide tootmist.

Beeta2 adrenaliini retseptorite stimuleerimine (näiteks füüsilise pingutusega) tugevdab Th2 toimet nõrgestades Th1 tsütokiinide toimet. Üldiselt surub stress sellega maha keha immuunsüsteemi. Põletikukohtades võib siiski vabaneda Th1 tsütokiine aga ülejäänud keha immuunvastus on kindlamalt maha surutud.
Stressi vormiks on muuhulgas magamatus.
Erinevalt nahast on limaskestad nõrgema kaitsekihiga ning limaskesta kaistvate valkude tootmine langeb pikaajalise stressiga. See suurendab kroonilise stressiga rohkem nakkustega inimeste proportsiooni kui nende nakkuste intentsiivsust. Alguses suurendab stress hingamisteede ja seedekulgla limaskestas kaitsvate valkude tootmist kuid aja jooksul väheneb nende tootmine ning see vähenemine püsib mõnda aega pärast stressi lõppu. Pärast kroonilist stressi normaliseerub immuunsüsteem ~1-3 kuuga kui lisanduv stress seda aega ei pikenda.

Vagaalnärv inhibeerib atsetüülkoliiniga Th1 tsütokiinide vabanemist ning selle kehast-ajusse suunalised signaalid vahendavad infot keha põletikureaktsioone ajusse. Ajus põhjustavad need signaalid haigeks jäämisele omast enesetunnet. Loomkatsetes vähendas ajust lahti lõigatud kuid elektriliselt stimuleeritud vagaalnärv tsütokiinide vabanemist verre. Elektriline stimulatsioon kaitseb ka verepuudusele järgnenud kahjustuste eest. Vagaalnärvist vabanev atsetüülkoliin stimuleerib valgelibledel olevaid nikotiinseid atsetüülkoliini retseptoreid, mis vähendab tsütokiinide vabanemist (potentsiaalne kõrvalmõju ka nikotiini suitsetamisel). Valgelibledel on ka muskariinsed retseptorid kuid neil ei paista sellist mõju. Atsetüülkoliini lagunemisel tekkinud stabiilsem koliin võib ka atsetüülkoliini retseptoritega seonduda.
Muskariini doos pidi tsütokiinide vabanemise inhibeerimiseks olema paartuhat korda suurem, kui nikotiinil, et sama toimet saavutada. Atsetüülkoliin oli selles olukorras ~3 korda nõrgem nikotiinist.
Vagaalnärv aeglustab muskariinsete retseptorite vahendusel hingamist ja pulssi kuid immuunsüsteemi nõrgestatakse nikotiinsete retseptoritega.
Nikotiinil paistab sepsise (bakterid veres) tekitatud surma eest kaitsvat mõju isegi kui seda doseerida 24 tundi pärast sepsise esile kutsumist.

Tuesday, September 13, 2011

Kaltsiumikanalite blokeerijate mõjust tervisele

Kaltsiumikanalite blokeerijaid kasutatakse tavaliselt kõrgvererõhu vastu. Ajusse pääsevaid kaltsiumikanali blokeerijaid kasutatakse lisaks veel epilepsia, valu, unetuse ja ärevuse vastu.

Spiraalsete ganglionrakkude suremine on üks tavalisemaid kuulmise kaotust põhjustavaid nähtuseid vanuritel. Need rakud on otseses ühenduses kõrva teos asuvate karvrakkudega. Kasutades T-tüüpi kaltsiumikanaleid blokeerivat ainet või selle kanalit kaotavat mutatsiooni püsis katselooamde kuulmine paremini. Autorite järgi on see esimene näide kuulmist säilitavast ainest (2010 artikkel) kuigi nimetati ka 1999. uuring, kus L-tüüpi kaltsiumikanalite blokeerijatega paistis naistel paremini säiliv kuulmine (~10 dB nõrgemaid helisid kuuldi).
Kuulmistundlikkus mõõdeti ajutüve juures oleva elektroodiga narkoosis katseloomades. 

Võrdlused kaltsiumikanali puudusega mutantide ja kontrollgrupi vahel. A, B ja D katseloomad olid 9-11 kuu vanused ja C graafikul 4 kuused. Hiired surevad vanadusse ~1,5 aastaselt ning 9-11 kuised hiired on vanad. B osas on võrdlus tavaliste isendite ja kaltsiumikanali puudusega mutantide spiraalsete ganglionrakkude koguarvu vahel, mis erineb ~5 korda. Kuulmislävend detsibellides muutus vanadel mutandidel samuti vähem kui tavahiirtel.
Tumeda joonega on tähistatud epilepsia vastaste kaltsiumi blokeerijate mõju kuulmisele. Ained olid joogivees ja isendid võisid seetõttu erinevaid doose saada. Esimese nädalaga (A) ei paista 8 kuu vanustel isenditel suurt erinevust kuid kahe kuise tarbimisega (isendite vanus 10-12 kuud) pastab kuulmise säilivust.

Müra tekitatud kuulmiskaotuse ulatust kontrolliti kaltsiumi blokeerijaid (trimetadioon ja etosuksimiid) saavate ja kontrollgrupi hiirte vahel. Neid aineid doseeriti joogiveega. Osad said trimetadiooni enne müra ja osad said trimetadiooni või etosuksimiidi pärast müra. Müra oli 110 detsibelline ja kestis 30 minutit. Pärast müra testiti narkoosis hiirte ajutüve reaktsioone helidele. Testimine toimus 24 tundi või 2-3 nädalat pärast müra. Kuulmiskaotus jaotub kaheks erinevaks liigiks. Üheks on ajutine kuulmiskaotus, mis läheb tavaliselt 24 tunniga üle või kestab raskemal juhul paar nädalat. Lisaks on jäädav kuulmiskaotus kus selgema põhjusena toimus kuulmekarvade või neuronite suremine.    


Trimetadiooni mõju pärast müra võis isastel kerget kaitset pakkuda kuid emastel ei paistnud olulist erinevust.

Müraeelne trimetadioon tekitas mõlemal sool veidi selgemat kaitset. 

Kaltsiumikanalite blokeerijaid kasutatakse vererõhu langetajana kuna need laiendavad veresooni blokeerides soonte silelihaste kokkutõmbeid. Ühe kõrvalnähuna paistab neil soonte lupjumise eest kaitsvat mõju. Kuue aasta jooksul vähendasid kaltsiumi blokeerijad uute soonte vigastuste hulka ~75%.
Lupjumine toimub osaliselt tõmbega soonte seintes olevate negatiivsete laenguga osade ja rasvu transportivate valkude positiivse laenguga osakeste vahel. Kui sellised kogumid vabanevad soone seinast verre, siis nende pinna omadused võivad aktiveerida verehüübimise reaktsioonid, mis põhjustab soontes hüübinud kogumite teket, mis omakorda võivad ummistada soone ja põhjustada soone poolt varustatud ala suremist või kahjustusi. Liigses koguses (amlodipiinil 10 mikromooli/liitris) olid ka kaltsiumi blokeerijad toksilised põhjustades söötmel soone silelihaste lahtitulekut. Aeglasemat lupjumist võib põhjustada aeglasem kaltsiumist sõltuv valkude tootmine soonte seintes kuid see muutus sünteesis saavutati igapäevaelus ebarealistliku kontsentratsiooniga 35 mikromooli liitris.

Kaltsiumikanalite blokeerijad võivad vähendada infarkti, ajuturse ja verejooksu kahjustusi. Patsientidel paistab selliste ainetega kaitset peavigastuste vastu.



Erinevate kaltsiumikanalite blokeerijate kaitsvast mõjust. Kui graafikul polnud aega märgitud, siis said need hiire rakud ainet 7-8 päeva.Viimasel graafikul paistab vasakul trimetadiooni (osade piltidel TMO) kaitsva toime kadumine hippokampuses 15 päevase mõju tõttu kuid korteksi rakkudes säilis mõju. LDH on valk, mis vabaneb rakkude kahjustusel või suremisel ning tähistas selles uuringus kahjustuse suurust. Kontrollgrupis vabanenud LDH hulgaks pandi 100% ja kaltsiumi blokeerijaid saava söötme rakkudest vabanenud LDH hulka võrreldi sellega.
Liigset kaltsiumi mõju kahtlustatakse vanadusega kaasnevas neuronite suremises, sest kaltsium vool suureneb vananedes.

Trimetadioon oli toksiline liigses koguses (kontsentratsioonil ~120 mg/l), sest kuigi liigne kaltsium rakus põhjustab raku enesetappu mõjub ka liiga vähene kaltsium rakus rakule surmavalt.

Kaltsiumi blokeerijate mõju elupikkusele leidsin ainult selgrootute kohta.

Kuna selgrootud ja selgroogsed jagavad palju geene ja protsesse, siis võib tihti leida samal asjal sarnast mõju mõlemat tüüpi liikide vahel. Üheks näiteks on kalorite piiramine toidus, mis pikendab usside ja ka selgroogsete keskmist eluiga.
Katseloomaks oli C. elegans (roheliseks värvitud neuronitega).
Nende peal paistis 3 eluiga pikendavat epilepsia vastast ainet. A osas näidatud esimesed kaks ainet on inimeste peal epilepsia vastaste ainetena kasutusel. Viimane ei mõju epilepsia vastase ainena ning sellest polnud kasu elu pikendamisel. Kasutatud millimeetristele ussidele mõjusid need ained rahustina nagu ka inimestele. WT grupp oli kontrollgrupiks. Aineid lisati usside vedelasse elukohta kontsentratsioonil 2 või 4 mg milliliitri kohta. Keskmine eluiga pikenes 17-47%. Usside liikuvus püsis kauem nooruslikult ja nende võime järglasi saada püsis kauem. Inimeste peal paistavad need ained raseduse ajal arenguhäireid tekitavana.
Autorid proovisid umbes 20 erinevat ainet bensodiasepiinist stressihormoonide ja estradioolini aga enamasti polnud muutust või esines eluea lühenemine.  
Pole kindel kas kõik need 3 ainet on kaltsiumi blokeerijad kuigi vähemalt esimene paistab sellisena ja teistel on sarnane struktuur. Kaltsiumikanalite eemaldus mutatsioonidega vähendab samuti nende usside aktiivsust ning pikendab nende eluiga. Üldiselt paistab vähese sensoorsel aktiivsusel elu pikendavat mõju. Ka sensoorsete neuronite eemaldus mõjus isenditele elu pikendavalt.
Sarnaselt selgroogsetega lühendavad hapnikukahjustused C. elegans'i ja kärbse eluiga kuid suurendades nende eest kaitsva superoksiid mutaasi tootmist kärbeste motoorsetes neuronites sai pikendada nende eluiga. Tootes seda valku suures koguses langeb neuroni aktiivsus.

Monday, September 12, 2011

Erinevate rakugruppidega osade siirdamistest


CTA (composite tissue allotransplantation) on üldnimetus mitmest eri koest koosnevate osade siirdamistele. Selle alla jäävad näiteks näo, keele, jäseme, kõri, peenise, kopsutoru, söögitoru, seedekulgla seina, luude ja liigeste siirdamised aga mitte üksikorganite nagu maksa, kopsu, neeru ja südame siirdamised. Kuigi CTA tüüpi siirdamised pole tavaliselt eluliselt vajalikud, on ka nende puhul vaja võtta immuunsüsteemi nõrgestavaid aineid, mis võivad põhjustada surmavaid nakkuseid ja kasvajaid.
1964. aastal siirdati käsi, mis püsis 3 nädalat kuid ei sobinud immuunvastuse tõttu.

1990ndatel hakati selliseid operatsioone rohkem tegema tsüklosporiini (pildil) kasutuselevõtuga ning selle 2008. aasta uuringu järgi oli teadaolevalt tehtud üle 60 CTA tüüpi operatsiooni. Jäseme siirdamisel paistab vähem immuunvastust kui ainult naha siirdamisel.
Immuunvastust saab vähendada omamoodi osalise immuunsüsteemi siirdamisega. Kuna valgelibled ja teisi immuunsüsteemi rakke toodetakse luuüdis, siis ühes katses kasutati kiiritust luuüdi rakkude surmamiseks (mitte kõigi) ja siirdati asemele doonori üdi. Aasta pärast siirdati neile tagajäse. Isendid, kelle üdist üle 60% olid pärit doonorilt ei tekkinud immuunvastust organi vastu kogu 100-200 päevase vaatluse jooksul. Immuunvastus oli keskmine isenditel kellel oli doonorüdi alla 20%. Eeldasin, et 60% ja 20% "chimerism" tähistas siinkohal vastavat rakkude proportsiooni.
Luuüdi siirdamisel on riskiks sellest pärit immuunsüsteemi eluohtlik rünnak luu saanud isendi vastu. Osaliselt saab seda vältida doonorüdi surmava kiiritamisega.
Siirdades rotile pool nägu koos kõrva ja skalbiga püsisid need tsüklosporiiniga 240 päeva tekitamata immuunvastust 5 juhul 6'st. Umbes 1% valgeliblede pinnal olevatest CD4 ja CD8 valkudest paistsid vereringes doonorilt pärinevatena.  
CTA alla loetakse ka närvide siirdamised. Artikli avaldamise ajaks oli närve siirdatud 7 korda. Tegu oli pikemate närvidega käe või jala jaoks. Närvid võeti surnud doonorilt ja hoiti immuunvastuse vähendamiseks 7 päeva 5 C juures. Kuna doonori antigeenid asendusid aja jooksul närvi saanud isiku omaga, siis võis aja jooksul loobuda tsüklosporiini võtmisest. Ravimite võtmine lõpetati 6 kuud pärast närvi kasvama hakkamist väljaspoole siirdekohta. Keskmiselt võeti immuunsüsteemi nõrgestajaid 18 kuud. Ühel patsiendil nendest seitsmest oli liiga tugev immuunvastus. Ülejäänud kuuel taastus sensoorne tundlikkus aga motoorne kontroll taastus 3 patsiendil. 
Edukam põlve siirdamine tehti esimest korda 1997. aastal ja see grupp on põlvi siirdanud 6 korda. Viimasel neist oli põlv töökorras 4 aastat hiljem aga teistel püsisid need lühemat aega. Kolmel tekkis sobimatus 1. ja 2. aasta vahel ning üks pidi sellest loobuma pärast kolme aastat. 
Kõri siirdamine õnnestus esimest korda 1998. aastal ja sellega koos siirdati ka kilpnääre ning närvid. Probleemid paistsid ajutised ja üle 7 aasta hiljem oli see tal alles. Hääldus ja neelamine olid normaalsed.
Käsi siirdati 1998. ja 2006. vahel 18 patsiendil 24 korda. Käed olid eelnevalt vereta külmas 0,5-13 tundi. Pildil on sellel perioodil teisena käe saanud doonor kellel on käsi kõige kauem töökorras püsinud (8 aastat). Keegi pole selle operatsiooniga surnud. Hiinas jäi 5 patsienti käest ilma ravimite puuduse tõttu ja ülejäänud käe kaotajatel ravimitele vaatamata tekkinud immuunvastuse tõttu. 
Ainuke siirdatud peenis amputeeriti 14 päeva hiljem psühholoogilistel põhjustel. 
Siirdatud nägu püsis küljes vähemalt 18 kuud hiljem.
Kimäärsus paistab ühe võimaliku lahendusena immuunsüsteemi nõrgestavate ainete asemele. Kuna need ained tekitavad ohtlikke nakkuseid, kasvajaid ja diabeeti, siis ei õigusta need riskid üldiselt eluliselt mittevajalikke siirdamisi. Kimäärsus tähendab bioloogias kahest geneetiliselt erinevate rakkude kooselu ühes kehas. Siirdades üdi pärast üdi saaja luuüdi kiiritamist jääb peaaegu alati üdirakke mõlemalt isikult. Samas ei hakka nendest tekkinud valgelibled ründama doonorrakke ega patsiendi rakke, sest tüümuses toimuv clonal deletion lülitab välja rakud, mis ründaks doonori või doonorkoe saaja rakke. Mõlemasuunalise immuunsüsteemi tolerantsuse võib saavutada 1% kimäärsuse korral.  



19 päevastelt roti loodetelt võeti võrkkesta eelasrakkude kiht ja siirdati 0,8-1,3 kuu vanustele võrkkesta koonus- ja kepprakke kahjustava häirega rottidele. 5,3-11,8 kuud hiljem paistis kõigil 8 võrkesta rakkude saajatel valgustundlikkus mõõtes elektrilist aktiivsust keskaju ülaküngastest. Sama võrkkesta häirega kontrollgrupi rottidel ei paistnud reaktsioone valgusele. 
Siirdatud rakud sisaldasid värvivat valku ning need rakud moodustasid sünaptidega ühendusi mittevärvitud rakkudega, mis olid tõenäoliselt rakkude saaja omad. Ajus mõõdetud reaktsioonid vastasid õigele asukohale vaateväljas.

Ülaküngastest mõõdetud aktiivsused erinevate valgustugevuste juures. 85 ms valgusperiood on tähistatud graafikute all helehallilt ja noolega tähistati aktiivsuse algust neuronites. Siirde saanud isenditel tekkisid tugevamad reaktsioonid ja kõik isendid olid samas ketamiini narkoosis. Isendite käitumise kirjeldust ei paistnud. Doonorrakke saanud isendi enda koonusrakud ei säilinud. 

Sunday, September 11, 2011

Nikotiini ja morfiini mõju veresoonte endoteelrakkudele


Veresoone ehitusest. Endoteelrakud on veresoonte sisepinnal asuvad rakud, mis moodustavad tavaolekus vere hüübimist takistava pinna. Soone seina keskel asuvad veresoonte laiust reguleerivad silelihased ja soone välispinna juures on fibroplastid, mis sünteesid vastupidavust lisavat kollageeni.

 

Endoteelrakud sünteesivad veresooni lainedavat lämmastikoksiidi (NO), mille sünteesi võib muuhulgas algatada liigne surve selles veresoone osas.

Endoteelrakkudel asuvad nikotiinsed atsetüülkoliini retseptorid (nAChR) reguleerivad endoteelrakkude teket, liikumist, ellujäämist ja veresoonte kasvu. Ka nikotiin tekitab veresoonte kasvu mis võib potentsiaalselt kiirendada kasvajate kasvu veresoonte kiirema kasvuga kasvaja sisse. See retseptor on ka võimalik veresoonte lupjumise soodustaja. Suitsetajate veresoonte laiuse regulatsioon on nõrgem tõenäoliselt NO ja prostatsükliini vähese sünteesi tõttu.
Hiirtele anti veega nikotiini, mille joomisel tõusis nende veres oleva nikotiini kontsentratsioon umbes keskmise suitsetaja tasemele (200-300 ng/ml). Neile ja kontrollgrupi hiirtele siirdati kasvajarakud. Hiljem kasvajaid vaadeldes paistis nikotiini saanud hiirte kasvajates 5 korda tihedamalt asuvaid verekapillaare ja nende kasvajad olid suhteliselt suuremad. Nikotiin ei mõjutanud kasvajate kasvu kui seda anti koos nAChR antagonistidega. Kasvaja kiiremat kasvu tekitas tõenäoliselt veresoonte kasv või teised kaudsed põhjused, sest söötmel eraldi kasvatatud kasvajarakkud ei hakanud nikotiini saamisel kiiremini kasvama.

Passiivse suitsetamise katses siirdati osadele hiirtele naha alla kopsuvähi rakke ja 17 päeva pärast olid suitsu hinganud hiirtel suurem ja raskem kasvaja ning selles asuvad kapillaarid olid ~2 korda tihedamalt.
Nikotiinsed atsetüülkoliini retseptorid, mis ei asu neuronitel, reguleerivad raku pooldumist, rakuskeleti organisatsiooni, rakkude omavahelist käitumist ja liikumist.
Kehavälised endoteelrakud liiguvad rutem atsetüülkoliini lagunemist takistava aine saamisel millest paistab, et osa atsetüülkoliinist on endoteelrakkude poolt sünteesitud.
Atsetüülkoliin stimuleerib nAChR vahendusel soonte kasvu lisaks põletikuga või verepuuudusega piirkondadesse.
Maksimaalne soonte kasv on saavutatav "mõõduka" suitsetamisega saadud nikotiiniga.

Kuigi nikotiin ise ei paista vähki tekitav seostatakse tubaka suitsetamist vähi tõenäosuse kasvuga. Suurenenud kasvajariski paistab suus, kurgus, ninas, kõris, kopsudes, rindades, söögitorus, maos, maksas, emakas, neerudes ja põies. Kantserogeenideks on tubakasuitsus põhiliselt mitme süsinikrõngaga aromaatsed ühendid ja "nitrosamine" (ei leidnud viimase tõlget). Mõlemad ainegrupid tekitavad DNA kahjustusi.

Morfiin võib aeglustada kasvajate kasvu ja soonte kasvu nendesse. Kontsentratsioonil 300 ng/ml veres vähenes kasvaja verekapillaaride tihedus ~2 korda ja sooned paistsid ~4 korda lühemad. Opioidi antagonisti samaaegne andmine või mu opioidi retseptori puudusega mutandi kasutamisel polnud morfiinil seda mõju. See morfiini kasvajaid inhibeeriv mõju paistab hapnikupuudusele reageerivate protsesside nõrgestamise tulemusena.  
Morfiini mõju kasvajate kasvukiirusele pole selge. Rinnavähi puhul on tõendeid aeglustumisest ja kiirenemisest.
Kui kasvaja hakkab suuremaks saama, siis jäävad osad nende rakud kaugemale veresoontest ning tekkinud hapnikupuuduse vastased kaitsereaktsioonid tekitavad soonte kasvu kasvajasse endoteelrakkudest pärit signaalainete (näiteks VEGF) vahendusel. Morfiin blokeerib nende ainete vabanemist ka hapnikupuuduse korral. Beeta-endorfiinil paistab samasugune soonte kasvu aeglustav toime.
Üldiselt on hapnikupuuduse vastaseid reaktsioone vahendavaks aineks HIF, mis stimuleerib muuhulgas VEGF ja selle retseptori geenide ekspressiooni.

Saturday, September 10, 2011

Vitamiin C ehk L-askorbaat ehk L-askorbiinhape





Vitamiin C ehk askorbiinhape ehk askorbaat mõjub antioksüdandina loovutades elektroni oksüdeerivale ainele nagu näiteks hapniku radikaalile. Samas võib see mõjuda oksüdandina kui selle kontsentratsioon on madal või kui see loovutab elektroni antioksüdandina mõjuvale metallile nagu raud või vask.
Kehas osaleb see paljudes molekulidele -OH rühmi lisavates reaktsioonides.
Ainevahetuseks olulise reaktsioonina osaleb see karnitiini sünteesis, mis osaleb rasvhapete saatmises mitokondritesse kus nendest toodetakse energiat. Lisaks osaleb see skorbuuti ärahoidva ja keha koos hoidva kollageeni stabiliseerimises -OH rühmade lisamisega.

HIF (hypoxia inducible transcription factor) on hapniku puudusel geeniekspressiooni muutev valk. Hapniku puudusel muudavad need rohkem kui 100 geeni ekspressiooni ja mõjutatakse veresoonte kasvu, glükoosi transporti, glükoosi tarbimist ja punlaliblede teket reguleerivaid geeni. HIF mõju on normaalse hapnikuhulga puhul takistatud kuna HIF'le liidetakse muuhulgas askorbaadi vahendusel -OH rühmad külge, mis vähendab HIF mõju ning kuna -OH rühmad liitmine on ka üheks lagundamisele saatmise eeldus, siis lähevad hüdrooksiidiga HIF molekulid lagundamisele. Nikkel ja koobalt võivad tekitada hapnikupuuduse laadset geeniekspressiooni kulutades ära askorbaadi, suurendades sellega HIF säilivust ja aktiivsust. Samuti kulutab askorbaadi ära liigne kehas olev raud.
Antioksüdandina mõjuvad ka mitmed ainevahetuse jäägid nagu bilirubiin ja kusihape.

Skorbuudi vältimiseks võib piisata 10 mg askorbaadist päevas ning maksimaalne talutav kogus on 3 grammi. Normaalsema toitumise korral peaks saadud askorbaadi hulk 10 kordselt ületama skorbuudi vältimiseks vajaliku kontsentratsiooni. Suurema doosiga väheneb veresse pääsev kontsentratsioon, sest askorbaat liigub soolestikust verre transportvalkudega mille töökiirus on piiratud.
Suured doosid on kahjulikumad põhjustades oksalaadi (pildil) teket. Oksalaat moodustab vees mittelahustuvaid kristalle, mis kogunevad organitesse. See teeb askorbaadi riskantsemaks patsientidele, kellel on näiteks oksalaadist neerukivid.
Üks doonorneeru saaja kasutas 2 grammi C vitamiini päevas kolm aastat järjest dialüüsi patsiendina ning selle ajaga sai ta kristallide kogunemisega pöördumatu neerurikke. Ülalolevatel piltidel on näha tema väliselt nähtavad oksalaadi kogumid. Kuna liigne askorbaat väljub tavaliselt neerude kaudu, siis igasugused neerude tööd aeglustavad häired kiirendavad oksalaadi teket ja kogunemist.   

Skeletilihased sisaldavad ~40% keha askorbaadist. Võimaliku otstarbena on lihastes palju askorbaati hapnikustressi vähendamiseks ja rasvade kiiremaks tarbimiseks, mis võib olla skorbuudiga kaasnenud väsimuse põhjuseks. 

Askorbaadist ajus. Kuna askorbaati transporditakse kehas transportvalkudega (muuhulgas glükoosi transportijaga), siis ei sõltu selle transpordi suund alg- ega lõppkohas olevast askorbaadi kontsentratsioonist. Kehas on suurim askorbaadi kontsentratsioon ajus ja neuroendokriinsetes näärmetes nagu adrenaliininäärmetes ning aju on üks viimaseid kohti kus saab tekitada askorbaadi puudust. Askorbaat osaleb glutamaadi, dopamiini, atsetüülkoliini ja GABA regulatsioonis ning adrenaliini, noradrenaliini, dopamiini, kolestorooli ja mõne peptiidhormooni sünteesis.
Pärast elektroni loovutamist toimib allesjäänud askorbaat ise oksüdandina kuni mõni teine antioksüdant neutraliseerib selle.
Askorbaadi transporteri puudusega katseloomad surevad ajuverejooksudega kuna askorbaat osaleb sidekoe tootmisega ning neuronite juures ka müeliinkihi tootmisega. Üldiselt ei ole skorbuuti surijatel ajuverejooksusid aga teistes kiiremini askorbaadita jäänud organites võib esineda surmavat siseverejooksu.

Küsitlus 145 askorbaati teistele veeni süstiva isikuga. Keskmiselt süstiti 28 grammi iga 4 päeva järel ja klientide hulk oli aastas kokku ~10 000. Maksimaalseks doosiks oli 200 grammi. Tavalisteks põhjusteks oli väsimus, nakkused ja vähk. Teadaolevalt on 2 surnud askorbaadi süstimise tõttu ning neerupuudulikkus on riske lisav.
Askorbaat on kõige rohkem müüdud vitamiin ja 2007 kulutati USA's selle peale ~880 miljonit dollarit.
Suurtes kogustes võib askorbaat aeglustada kasvajate kasvu tekitades vesinikperoksiidi. Inimkatsetes ei paista vähivastast toimet (doosid olid kuni 1,5 g/kg 3 korda päevas).
Tavalisemad kasutamise põhjused. Triibutatud riba on 2008. aasta andmete järgi ja ühtlane riba on 2006. aasta andmete järgi. Värvidega jagati lihtsalt põhjused nakkusteks, kasvajateks ja teisteks põhjusteks. 
1932. leiti ühes uuringus, et askorbaat vähendas oluliselt polioviiruse saamise tõenäosust ning kuigi neid tulemusi ei suudetud hiljem korrata, kasutas vähemalt üks isik askorbaati tuhandete patsientide peal põhiliselt nakkuste vastu tehes sellega palju reklaami. Hiljem väitis Nobeli preemia saanud Linus Pauling, et askorbaat võib aidata kasvajate vastu ning kuigi seda pole suudetud tõestada, kasutatakse askorbaati lubadusega saada mingit kasu kasvaja vastu.